Болезнь Паркинсона и DBS: когнитивные эффекты у носителей мутации GBA

Болезнь Паркинсона (БП) — нейродегенеративное заболевание, поражающее не менее 1 миллиона человек в США. Каждый год 9000 пациентов с БП подвергаются глубокой стимуляции головного мозга (DBS) в субталамическом ядре (STN-DBS), наиболее часто используемой мишени для базальных ганглиев. Несмотря на моторное улучшение, до 50% пациентов имеют когнитивные нарушения после DBS. Когнитивные нарушения связаны с 2-3-кратным увеличением смертности, прогрессированием деменции и помещением в дома престарелых. В настоящее время субъекты с когнитивными нарушениями после DBS не могут быть идентифицированы до операции, а влияние DBS на когнитивную функцию полностью не изучено. Определенная группа пациентов с БП, носителей мутаций в гене глюкоцереброзидазы (GBA), подвержена особенно высокому риску когнитивных нарушений. У носителей мутации PD-GBA наблюдается дисфункция фермента глюкоцереброзидазы (GCase), что приводит к более быстрому накоплению и распространению телец Леви по сравнению с носителями без мутаций. Клинически носители мутации PD-GBA имеют: (1) дефицит зрительной памяти из-за более высокой нагрузки на тельца Леви в гиппокампе и медиальных височных областях и (2) более быстрое прогрессирование деменции, вторичной по отношению к диффузной патологии кортикальных телец Леви. Приблизительно 10–17% пациентов с БП с DBS несут мутации GBA, что указывает на то, что значительная часть населения с DBS может быть подвержена когнитивным проблемам. Важно отметить, что STN-DBS сама по себе может нарушать когнитивные функции посредством модуляции контура стриато-передней поясной извилины, что приводит к импульсивности и большему количеству ошибок при выполнении задач, основанных на исполнительных функциях. Таким образом, основная гипотеза состоит в том, что у носителей мутации PD-GBA наблюдается более выраженное глобальное снижение когнитивных функций после STN-DBS по сравнению с носителями мутации PD-GBA без STN-DBS и по сравнению с носителями без мутаций с STN-DBS и без него. Это важная область исследований, потому что, если будет обнаружена связь между GBA и STN-DBS, клиницисты смогут выявлять субъектов с риском ухудшения когнитивной дисфункции с помощью генетического тестирования и предотвращать вред, используя: (1) рекомендацию, что мутация PD-GBA носители избегают STN-DBS или (2) рассматривают альтернативную цель DBS, такую ​​как внутренний бледный шар (GPi), который может иметь меньше когнитивных побочных эффектов. Предлагаются следующие цели: Цель 1: определить лонгитюдные изменения глобальной когнитивной функции у носителей мутации PD-GBA и носителей без мутации с STN-DBS и без него; Цель 2: определить специфический характер когнитивной дисфункции у носителей мутации PD-GBA и у носителей без мутации с STN-DBS и без него; Цель 3: определить дифференциальное влияние DBS на когнитивную функцию в состоянии ON-стимуляции по сравнению с состоянием OFF-стимуляции, сравнивая мутацию PD-GBA и носителей без мутации.