Parkinsonova nemoc a DBS: Kognitivní účinky u přenašečů mutace GBA

Parkinsonova nemoc (PD) je neurodegenerativní onemocnění postihující nejméně 1 milion lidí v USA. Každý rok podstoupí 9 000 pacientů s PD umístění hlubokého mozkového stimulátoru (DBS) do subtalamického jádra (STN-DBS), nejběžněji používaného cíle bazálních ganglií. I přes motorické zlepšení má až 50 % pacientů po DBS kognitivní poruchy. Kognitivní porucha je spojena s 2-3násobným zvýšením úmrtnosti, progresí do demence a umístěním v pečovatelském domě. V současné době nelze předoperačně identifikovat subjekty s kognitivní poruchou po DBS a účinky DBS na kognitivní funkce nejsou plně pochopeny. Specifická skupina pacientů s PD, nositelé mutací v genu pro glukocerebrosidázu (GBA), jsou vystaveni zvláště vysokému riziku kognitivní poruchy. Nositelé mutace PD-GBA mají dysfunkci enzymu glukocerebrosidázy (GCase), což má za následek rychlejší akumulaci a šíření Lewyho tělísek ve srovnání s nemutovanými nosiči. Klinicky mají nositelé mutace PD-GBA: (1) deficity zrakové paměti v důsledku vyšší zátěže Lewyho tělíska v hipokampálních a mediálních temporálních oblastech a (2) rychlejší progresi k demenci sekundární k difuzní kortikální patologii Lewyho tělíska. Přibližně 10-17 % pacientů s PD s DBS nese GBA mutace, což naznačuje, že podstatná část populace DBS může být náchylná ke kognitivním problémům. Důležité je, že samotná STN-DBS může narušit kognici prostřednictvím modulace striato-předního cingulárního kortexového okruhu, což má za následek impulzivitu a více chyb, když čelí úkolům, které závisí na exekutivních funkcích. Ústřední hypotézou proto je, že nositelé mutace PD-GBA mají větší globální kognitivní pokles po STN-DBS ve srovnání s nositeli mutace PD-GBA bez STN-DBS a ve srovnání s nemutovanými nositeli s a bez STN-DBS. Toto je kritická oblast výzkumu, protože pokud je zjištěna souvislost mezi GBA a STN-DBS, kliničtí lékaři budou schopni identifikovat subjekty s rizikem zhoršené kognitivní dysfunkce pomocí genetického testování a zabránit poškození tím, že: (1) doporučí mutaci PD-GBA přenašeči se vyhýbají STN-DBS nebo (2) zvažují alternativní cíl DBS, jako je globus pallidus interna (GPi), který může mít méně kognitivní vedlejší účinky. Navrhují se následující cíle: Cíl 1: Stanovit longitudinální změny v globální kognitivní funkci u přenašečů mutace PD-GBA a u mutačních přenašečů s a bez STN-DBS; Cíl 2: Určit specifický vzorec kognitivní dysfunkce u přenašečů mutace PD-GBA a u mutačních přenašečů s a bez STN-DBS; Cíl 3: Určit rozdílné účinky DBS na kognitivní funkce v ON-stimulačním stavu vs. OFF-stimulačním stavu, porovnáním PD-GBA mutačních a nemutačních nosičů.