Ziekte van Parkinson en DBS: cognitieve effecten bij GBA-mutatiedragers

De ziekte van Parkinson (PD) is een neurodegeneratieve ziekte die ten minste 1 miljoen mensen in de VS treft. Elk jaar ondergaan 9.000 PD-patiënten een plaatsing van een diepe hersenstimulator (DBS) in de nucleus subthalamicus (STN-DBS), het meest gebruikte doelwit van de basale ganglia. Ondanks motorische verbetering heeft tot 50% van de patiënten cognitieve stoornissen na DBS. Cognitieve stoornissen gaan gepaard met een 2- tot 3-voudige toename van mortaliteit, progressie naar dementie en plaatsing in een verpleeghuis. Op dit moment kunnen proefpersonen met cognitieve stoornissen na DBS niet preoperatief worden geïdentificeerd en de effecten van DBS op de cognitieve functie worden niet volledig begrepen. Een specifieke groep PD-patiënten, dragers van mutaties in het glucocerebrosidase (GBA)-gen, loopt een bijzonder hoog risico op cognitieve stoornissen. PD-GBA-mutatiedragers hebben een disfunctie van het glucocerebrosidase (GCase)-enzym, wat resulteert in een snellere accumulatie en verspreiding van Lewy-lichaampjes in vergelijking met niet-mutatiedragers. Klinisch hebben PD-GBA-mutatiedragers: (1) tekorten in het visuele geheugen als gevolg van een hogere Lewy-lichaamsbelasting in hippocampale en mediale temporale gebieden, en (2) snellere progressie naar dementie secundair aan diffuse corticale Lewy-lichaamspathologie. Ongeveer 10-17% van de PD-patiënten met DBS dragen GBA-mutaties, wat aangeeft dat een aanzienlijk deel van de DBS-populatie vatbaar kan zijn voor cognitieve problemen. Belangrijk is dat STN-DBS zelf de cognitie kan aantasten door modulatie van het striato-anterior cingulate cortexcircuit, wat resulteert in impulsiviteit en meer fouten bij taken die afhankelijk zijn van executieve functies. Daarom is de centrale hypothese dat PD-GBA-mutatiedragers een grotere globale cognitieve achteruitgang hebben na STN-DBS in vergelijking met PD-GBA-mutatiedragers zonder STN-DBS, en in vergelijking met niet-mutatiedragers met en zonder STN-DBS. Dit is een cruciaal onderzoeksgebied, want als er een verband tussen GBA en STN-DBS wordt ontdekt, kunnen clinici proefpersonen identificeren die risico lopen op verergerde cognitieve stoornissen door middel van genetische tests en schade voorkomen door: (1) aan te bevelen dat PD-GBA-mutatie dragers vermijden STN-DBS, of (2) een alternatief DBS-doel overwegen, zoals de globus pallidus interna (GPi) die mogelijk minder cognitieve bijwerkingen heeft. De volgende doelen worden voorgesteld: Doel 1: Vaststellen van de longitudinale veranderingen in globale cognitieve functie bij PD-GBA-mutatiedragers en niet-mutatiedragers met en zonder STN-DBS; Doel 2: Bepaal het specifieke patroon van cognitieve disfunctie bij PD-GBA-mutatiedragers en niet-mutatiedragers met en zonder STN-DBS; Doel 3: Bepaal de differentiële effecten van DBS op de cognitieve functie in de AAN-stimulatietoestand vs. UIT-stimulatietoestand, waarbij PD-GBA-mutatiedragers en niet-mutatiedragers worden vergeleken.