Parkinsons sygdom og DBS: Kognitive effekter i GBA-mutationsbærere

Parkinsons sygdom (PD) er en neurodegenerativ sygdom, der rammer mindst 1 million mennesker i USA. Hvert år gennemgår 9.000 PD-patienter en dyb hjernestimulator (DBS) anbringelse i den subthalamiske nucleus (STN-DBS), det mest almindeligt anvendte basalganglia-mål. På trods af motorisk forbedring har op til 50 % af patienterne kognitiv svækkelse efter DBS. Kognitiv svækkelse er forbundet med en 2-3 gange øget dødelighed, progression til demens og anbringelse på plejehjem. På nuværende tidspunkt kan personer med kognitiv svækkelse efter DBS ikke identificeres præoperativt, og virkningerne af DBS på kognitiv funktion er ikke fuldt ud forstået. En specifik gruppe af PD-patienter, bærere af mutationer i glucocerebrosidase-genet (GBA), har en særlig høj risiko for kognitiv svækkelse. PD-GBA mutationsbærere har dysfunktion af glucocerebrosidase (GCase) enzymet, hvilket resulterer i hurtigere akkumulering og spredning af Lewy-legemer sammenlignet med ikke-mutationsbærere. Klinisk har PD-GBA mutationsbærere: (1) underskud i visuel hukommelse på grund af højere Lewy kropsbyrde i hippocampus og mediale temporale regioner og (2) hurtigere progression til demens sekundær til diffus kortikal Lewy body patologi. Cirka 10-17% af PD-personer med DBS bærer GBA-mutationer, hvilket indikerer, at en væsentlig del af DBS-populationen kan være modtagelig for kognitive problemer. Det er vigtigt, at STN-DBS i sig selv kan forringe kognition gennem modulering af det striato-anteriore cingulate cortex-kredsløb, hvilket resulterer i impulsivitet og flere fejl, når de står over for opgaver, der er afhængige af eksekutive funktioner. Derfor er den centrale hypotese, at PD-GBA-mutationsbærere har større globalt kognitivt fald efter STN-DBS sammenlignet med PD-GBA-mutationsbærere uden STN-DBS og sammenlignet med ikke-mutationsbærere med og uden STN-DBS. Dette er et kritisk forskningsområde, fordi hvis der påvises en sammenhæng mellem GBA og STN-DBS, vil klinikere være i stand til at identificere personer med risiko for forværret kognitiv dysfunktion gennem genetisk testning og forhindre skade ved: (1) at anbefale, at PD-GBA mutation bærere undgår STN-DBS, eller (2) overvejer et alternativt DBS-mål såsom globus pallidus interna (GPi), der kan have færre kognitive bivirkninger. Følgende mål foreslås: Mål 1: Bestem de longitudinelle ændringer i global kognitiv funktion hos PD-GBA mutationsbærere og ikke-mutationsbærere med og uden STN-DBS; Mål 2: Bestem det specifikke mønster af kognitiv dysfunktion hos PD-GBA mutationsbærere og ikke-mutationsbærere med og uden STN-DBS; Mål 3: Bestem de differentielle virkninger af DBS på kognitiv funktion i ON-stimuleringstilstanden vs. OFF-stimuleringstilstanden, ved at sammenligne PD-GBA mutations- og ikke-mutationsbærere.