Choroba Parkinsona i DBS: efekty poznawcze u nosicieli mutacji GBA

Choroba Parkinsona (PD) to choroba neurodegeneracyjna, na którą cierpi co najmniej milion osób w Stanach Zjednoczonych. Każdego roku 9 000 pacjentów z PD poddawanych jest głębokiemu wszczepianiu stymulatora mózgu (DBS) do jądra podwzgórza (STN-DBS), najczęściej stosowanego celu w zwojach podstawy mózgu. Pomimo poprawy motorycznej, nawet u 50% pacjentów po DBS występują zaburzenia funkcji poznawczych. Upośledzenie funkcji poznawczych wiąże się z 2-3-krotnym wzrostem śmiertelności, progresją do demencji i umieszczeniem w domu opieki. Obecnie pacjentów z zaburzeniami funkcji poznawczych po DBS nie można zidentyfikować przed operacją, a wpływ DBS na funkcje poznawcze nie jest w pełni poznany. Specyficzna grupa pacjentów z ChP, będących nosicielami mutacji w genie glukocerebrozydazy (GBA), jest szczególnie narażona na zaburzenia funkcji poznawczych. Nosiciele mutacji PD-GBA mają dysfunkcję enzymu glukocerebrozydazy (GCazy), co powoduje szybsze gromadzenie i rozprzestrzenianie się ciałek Lewy'ego w porównaniu z nosicielami bez mutacji. Klinicznie, nosiciele mutacji PD-GBA mają: (1) deficyty pamięci wzrokowej z powodu większego obciążenia ciałami Lewy'ego w hipokampie i środkowych obszarach skroniowych oraz (2) szybszą progresję do otępienia wtórnego do rozlanej korowej patologii ciała Lewy'ego. Około 10-17% pacjentów z PD z DBS jest nosicielami mutacji GBA, co wskazuje, że znaczna część populacji z DBS może być podatna na problemy poznawcze. Co ważne, sam STN-DBS może upośledzać funkcje poznawcze poprzez modulację obwodu prążkowiowo-przedniego zakrętu obręczy, co skutkuje impulsywnością i większą liczbą błędów w obliczu zadań polegających na funkcjach wykonawczych. Dlatego główną hipotezą jest to, że nosiciele mutacji PD-GBA mają większy globalny spadek funkcji poznawczych po STN-DBS w porównaniu z nosicielami mutacji PD-GBA bez STN-DBS oraz w porównaniu z nosicielami bez mutacji zi bez STN-DBS. Jest to krytyczny obszar badań, ponieważ jeśli zostanie wykryty związek między GBA a STN-DBS, klinicyści będą w stanie zidentyfikować osoby zagrożone pogorszeniem dysfunkcji poznawczych za pomocą testów genetycznych i zapobiec szkodom poprzez: (1) zalecenie mutacji PD-GBA nosiciele unikają STN-DBS lub (2) rozważają alternatywny cel DBS, taki jak globus pallidus interna (GPi), który może mieć mniej poznawczych skutków ubocznych. Proponuje się następujące cele: Cel 1: Określenie podłużnych zmian globalnych funkcji poznawczych u nosicieli mutacji PD-GBA i nosicieli bez mutacji z STN-DBS i bez niego; Cel 2: Określenie specyficznego wzorca dysfunkcji poznawczych u nosicieli mutacji PD-GBA i nosicieli bez mutacji z i bez STN-DBS; Cel 3: Określenie zróżnicowanego wpływu DBS na funkcje poznawcze w stanie ON-stymulacji vs. OFF-stymulacji, porównując nosicieli z mutacją PD-GBA i bez mutacji.