Rendszerbiológia az újszülöttkori vakcinák immunogenitásának biomarkereinek azonosítására (EPIC-HIPC)

Míg a legtöbb védőoltást nagyon fiataloknak adják be, az oltással megelőzhető fertőzések továbbra is a morbiditás és mortalitás egyik fő oka, különösen az újszülöttek esetében. Az oltás által közvetített védelem korai életszakaszban történő javítása érdekében a kutatók olyan biomarkereket azonosítanak, amelyek előrejelzik a védőhatékonyságot, és betekintést nyernek a vakcina által közvetített védelem mögöttes mechanizmusokba. A vakcinológiában, azaz a rendszervakcinológiában alkalmazott rendszerbiológiai megközelítések (OMIC-k) forradalmasították a területet a vakcina által kiváltott immunválasz szempontjából releváns útvonalak elfogulatlan azonosításával. Azonban ez idáig a rendszervakcinológia elsősorban a felnőttekre összpontosított, kevés vizsgálatot végeztek gyermekeken és csecsemőkön, újszülötteken pedig egyet sem. Ez a tanulmány áthidalja ezt a szakadékot azáltal, hogy átfogó rendszer-vakcinológiai vizsgálatot végez újszülötteken. Pontosabban, a kutatók meghatározzák azokat a molekuláris útvonalakat, amelyek a hepatitis B vírus vakcinával (HBV) való sikeres újszülött immunizáláshoz kapcsolódnak. A HBV az ideális modell, mert i) nagyon hatékony (>90%); ii) jól megalapozott védelmi korrelátummal rendelkezik (CoP; anti-hepatitis felületi antigén antitest (anti-HBs)); iii. jelentős eltérések vannak az anti-HBs titerekben, és a számszerűsíthető alanyok közötti variabilitás elengedhetetlen a rendszerbiológiai megközelítésekhez; iv) nagyon fontos, mivel a HBV-t születéskor adják be az Egyesült Államokban és a legtöbb fejlődő országban; v) alkalmas egy másik, rendszeresen beadott újszülöttkori vakcina, a Bacille Calmette-Guérin (BCG) in vivo manipulálására, ami nagymértékben javítja a releváns aláírások kimutatását. Mivel a gének és fehérjék közötti funkcionális kölcsönhatások összetett hálózatai irányítják az immunizálásra adott választ, a kutatók integrálni fogják a transzkriptomikus, proteomikus és immunfenotipizálási megközelítéseket. Fontos, hogy a kutatók sikeresen adaptálták ezeket a kísérleti platformokat, hogy teljesen működőképesek legyenek az újszülötteknél elérhető kis vérmennyiségeken belül. A kutatók olyan in vitro rendszereket is kifejlesztettek, amelyek alkalmasak sejt- és molekuláris szintű kísérleti manipulációra az ok-okozati összefüggések azonosítására. A kísérleti adatok azt bizonyítják, hogy megvalósítható a releváns, jó minőségű minták szigorú szabványos működési eljárások szerint történő gyűjtése, feldolgozása és meggyőző OMIC adatok továbbítása, amelyek vakcina-specifikus „aláírásokra” utalnak az emberi újszülöttben. Ez a HIPC azonosítja az újszülöttkori HBV immunogenitásának biomarkereit a következő általános specifikus célok elérésével:

• Cél 1. Az oltás előtti OMIC és az in vivo immunszignációk jellemzése, amelyek előrejelzik a HBV immunogenitását humán újszülöttekben. Felnőttrendszerű vakcinológiai vizsgálatokban a vakcinázottak kiindulási immunállapota legalább olyan jól vagy még jobban előre jelezte a vakcina immunogenitását, mint a vakcina által kiváltott változások. Az 1. célhoz a kutatók meghatározzák a teljes vér génexpressziójának vakcinázás előtti (0. nap) jellemzőit, a plazmaproteómát, valamint a fehérvérsejt-kompartment összetételét és funkcionális állapotát, összefüggésben a HBV-indukált újszülöttkori antitestválaszsal.
• 2. Cél. Jellemezze a HBV vakcinázás utáni hatását az OMIC-ra és az in vivo immunszignációkra, amelyek előrejelzik a HBV immunogenitását humán újszülöttekben. Felnőtteknél a vakcina által kiváltott aláírások elemzése (pl. post-vaccine) új betekintést nyújtott számos vakcina, köztük a HBV vonatkozásában. A kutatók először alkalmazzák ezt a megközelítést újszülötteknél, és kiterjesztik azt az újszülöttkori HBV-re adott válasz manipulálásával in vivo a BCG együttes adagolásával, mivel lényegesen megváltoztatja a HBV immunogenitását, ezáltal in vivo tesztelve az ok-okozati összefüggéseket. A 2. cél esetében a vizsgálók jellemezni fogják a teljes vér génexpresszióját és a plazma és a leukocita proteomját, valamint a fehérvérsejt-összetételt és a funkcionális állapotot az 1., -3. és -7. napon a vakcinázás után kontrasztos csecsemőknél, akik nem kaptak semmit (7 napos korig késleltetett vakcinák). ), HBV, BCG vagy (HBV + BCG) születéskor, és ezt korrelálja az anti-HBs titerekkel.
• Cél 3. Az in silico in silico által azonosított funkcionális összefüggések lekérdezése új humán in vitro platformokon, amelyek pontosan modellezik az életkor-specifikus vakcinaválaszokat, és alkalmasak a kísérleti manipulációk széles skálájára, lehetővé téve a mechanikus ok-okozati összefüggések molekuláris szintű vizsgálatát.

Összességében ezek az integrált vizsgálatok azonosítják a vakcina által kiváltott molekuláris útvonalakat, amelyek korrelálnak az újszülöttek védő immunválaszaival, és új mechanisztikus hipotéziseket generálnak és tesztelnek a vakcina in vivo és in vitro hatásával kapcsolatban. Ez a tanulmány végső soron tájékoztatja, felgyorsítja és optimalizálja a korai életkorú immunizálást, ami jelentős közegészségügyi előnyökkel jár.