Biologie des systèmes pour identifier les biomarqueurs de l'immunogénicité des vaccins néonatals (EPIC-HIPC)

Alors que le plus grand nombre de vaccins est administré aux très jeunes, les infections évitables par la vaccination restent une cause majeure de morbidité et de mortalité, en particulier chez les nouveau-nés. Pour améliorer la protection à médiation vaccinale tôt dans la vie, les chercheurs identifieront des biomarqueurs qui prédisent l'efficacité protectrice et obtiendront un aperçu des mécanismes sous-jacents de la protection à médiation vaccinale. Les approches de biologie systémique ("OMIC") appliquées à la vaccinologie, c'est-à-dire la vaccinologie systémique, ont révolutionné le domaine avec une identification impartiale des voies pertinentes pour les réponses immunitaires induites par les vaccins. Cependant, jusqu'à présent, la vaccinologie systémique s'est concentrée principalement sur les adultes, avec peu d'études menées chez les enfants et les nourrissons, et aucune chez les nouveau-nés. Cette étude comblera cette lacune en menant une étude complète de vaccinologie systémique chez les nouveau-nés. Plus précisément, les chercheurs détermineront les voies moléculaires associées à une immunisation néonatale réussie avec le vaccin contre le virus de l'hépatite B (VHB). Le VHB est le modèle idéal car i) il est très efficace (> 90 %) ; ii) il a un corrélat de protection bien établi (CoP; anticorps anti-antigène de surface de l'hépatite (anti-HBs)); iii) il existe une variation substantielle des titres d'anti-HBs et une variabilité interindividuelle quantifiable est essentielle pour les approches biologiques systémiques ; iv) il est très pertinent car le VHB est administré à la naissance aux États-Unis et dans la plupart des pays en développement ; v) il peut être manipulé in vivo avec un autre vaccin néonatal administré régulièrement, le Bacille Calmette-Guérin (BCG), ce qui améliorera considérablement la détection des signatures pertinentes. Alors que des réseaux complexes d'interactions fonctionnelles entre les gènes et les protéines déterminent la réponse à l'immunisation, les chercheurs intégreront des approches transcriptomiques, protéomiques et de phénotypage immunitaire. Surtout, les chercheurs ont réussi à adapter ces plates-formes expérimentales pour qu'elles soient pleinement opérationnelles dans les petits volumes de sang pouvant être obtenus chez les nouveau-nés. Les chercheurs ont également développé des systèmes in vitro susceptibles d'être manipulés expérimentalement au niveau cellulaire et moléculaire pour identifier les relations de cause à effet. Les données pilotes prouvent la faisabilité de collecter les échantillons pertinents de haute qualité selon des procédures opérationnelles standard strictes, de les traiter et de fournir des données OMIC convaincantes suggérant des « signatures » spécifiques au vaccin chez le nouveau-né humain. Ce HIPC identifiera des biomarqueurs de l'immunogénicité néonatale du VHB en poursuivant les objectifs spécifiques généraux suivants :

• Objectif 1. Caractériser les OMIC pré-vaccinaux et les signatures immunitaires in vivo qui prédisent l'immunogénicité du VHB chez les nouveau-nés humains. Dans les études de vaccinologie des systèmes adultes, le statut immunitaire de base des receveurs de vaccin prédisait l'immunogénicité du vaccin au moins aussi bien, voire mieux, que les changements induits par le vaccin. Pour l'objectif 1, les chercheurs détermineront les caractéristiques pré-vaccinales (jour 0) de l'expression des gènes du sang total, du protéome plasmatique ainsi que la composition du compartiment des globules blancs et leur état fonctionnel en corrélation avec la réponse anticorps néonatale induite par le VHB.
• Objectif 2. Caractériser l'impact post-vaccinal du VHB sur les OMIC et les signatures immunitaires in vivo qui prédisent l'immunogénicité du VHB chez les nouveau-nés humains. Chez l'adulte, l'analyse des signatures induites par le vaccin (i.e. post-vaccin) a fourni de nouvelles connaissances pour plusieurs vaccins, dont le VHB. Les chercheurs appliqueront pour la première fois cette approche aux nouveau-nés et l'étendront en manipulant la réponse néonatale au VHB in vivo en co-administrant du BCG, car cela modifie considérablement l'immunogénicité du VHB, testant ainsi les relations de cause à effet in vivo. Pour l'objectif 2, les chercheurs caractériseront l'expression des gènes du sang total et le protéome plasmatique et leucocytaire, ainsi que la composition des globules blancs et l'état fonctionnel aux jours 1, -3 et -7 après le vaccin, en comparant les nourrissons qui n'ont rien reçu (vaccins retardés jusqu'à l'âge de 7 jours ), VHB, BCG ou (VHB + BCG) à la naissance et corréler cela avec les titres anti-HBs.
• Objectif 3. Interroger les corrélations fonctionnelles identifiées in silico via de nouvelles plateformes humaines in vitro qui modélisent avec précision les réponses vaccinales spécifiques à l'âge et se prêtent à un large éventail de manipulations expérimentales permettant de sonder les relations mécanistes de cause à effet au niveau moléculaire.

Dans l'ensemble, ces études intégrées identifieront les voies moléculaires induites par les vaccins en corrélation avec les réponses immunitaires protectrices chez les nouveau-nés et généreront et testeront de nouvelles hypothèses mécanistes concernant l'action des vaccins in vivo et in vitro. Cette étude permettra finalement d'informer, d'accélérer et d'optimiser la vaccination précoce, ce qui se traduira par un avantage majeur pour la santé publique.