Системная биология для выявления биомаркеров иммуногенности неонатальной вакцины (EPIC-HIPC)

Несмотря на то, что наибольшее количество вакцин вводится очень маленьким детям, инфекции, которые можно предотвратить с помощью вакцин, остаются основной причиной заболеваемости и смертности, особенно среди новорожденных. Чтобы улучшить вакциноопосредованную защиту в раннем возрасте, исследователи определят биомаркеры, которые предсказывают защитную эффективность, и получат представление об основных механизмах вакциноопосредованной защиты. Подходы системной биологии («OMIC»), применяемые к вакцинологии, то есть системная вакцинология, произвели революцию в этой области благодаря беспристрастному выявлению путей, имеющих отношение к иммунным реакциям, индуцированным вакцинами. Однако до сих пор системная вакцинология была сосредоточена в основном на взрослых, при этом было проведено мало исследований у детей и младенцев и ни одного у новорожденных. Это исследование восполнит этот пробел путем проведения комплексного системного вакцинологического исследования новорожденных. В частности, исследователи определят молекулярные пути, связанные с успешной иммунизацией новорожденных вакциной против вируса гепатита В (ВГВ). HBV является идеальной моделью, потому что i) он очень (>90%) эффективен; ii) он имеет хорошо установленный коррелят защиты (CoP; антитело против поверхностного антигена гепатита (анти-HBs)); iii) существуют значительные различия в титрах анти-HBs, и поддающаяся количественной оценке межсубъектная изменчивость важна для системных биологических подходов; iv) это имеет большое значение, поскольку ВГВ передается при рождении в США и большинстве развивающихся стран; v) ее можно манипулировать in vivo с другой регулярно вводимой неонатальной вакциной, бациллой Кальметта-Герена (БЦЖ), что значительно улучшит выявление соответствующих сигнатур. Поскольку ответ на иммунизацию определяется сложными сетями функциональных взаимодействий между генами и белками, исследователи будут интегрировать подходы к транскриптомному, протеомному и иммунофенотипическому фенотипированию. Важно отметить, что исследователи успешно адаптировали эти экспериментальные платформы для полной работы с небольшими объемами крови, доступными для новорожденных. Исследователи также разработали системы in vitro, поддающиеся экспериментальным манипуляциям на клеточном и молекулярном уровне для выявления причинно-следственных связей. Пилотные данные доказывают возможность сбора соответствующих высококачественных образцов в соответствии со строгими стандартными операционными процедурами, их обработки и предоставления убедительных данных OMIC, предполагающих специфические для вакцины «сигнатуры» у новорожденного человека. Этот HIPC будет определять биомаркеры неонатальной иммуногенности HBV, преследуя следующие общие конкретные цели:

• Цель 1. Охарактеризовать предвакцинный OMIC и иммунные сигнатуры in vivo, которые предсказывают иммуногенность HBV у новорожденных людей. В исследованиях системной вакцинологии взрослых исходный иммунный статус реципиентов вакцины предсказывал иммуногенность вакцины, по крайней мере, так же хорошо или даже лучше, чем изменения, вызванные вакциной. Для цели 1 исследователи определят довакцинальные (день 0) характеристики экспрессии генов цельной крови, протеома плазмы, а также состав компартмента лейкоцитов и их функциональное состояние в корреляции с HBV-индуцированным ответом неонатальных антител.
• Цель 2. Охарактеризовать поствакцинальное воздействие ВГВ на OMIC и иммунные сигнатуры in vivo, которые предсказывают иммуногенность ВГВ у новорожденных людей. У взрослых анализ сигнатур, вызванных вакциной (т.е. поствакцинальный) дал новое представление о нескольких вакцинах, включая HBV. Исследователи впервые применят этот подход к новорожденным и расширят его, манипулируя неонатальной реакцией на HBV in vivo путем совместного введения БЦЖ, поскольку она существенно изменяет иммуногенность HBV, тем самым проверяя причинно-следственные связи in vivo. Для Цели 2 исследователи будут характеризовать экспрессию генов в цельной крови и протеом плазмы и лейкоцитов, а также состав лейкоцитов и функциональное состояние на 1-й, -3-й и -7-й дни поствакцинального контрастирования младенцев, которые ничего не получали (отсроченные вакцины до 7-дневного возраста). ), HBV, BCG или (HBV + BCG) при рождении и сопоставить это с титрами анти-HBs.
• Цель 3. Изучить функциональные корреляции, выявленные in silico, с помощью новых человеческих платформ in vitro, которые точно моделируют возрастные реакции на вакцины и поддаются широкому спектру экспериментальных манипуляций, позволяющих исследовать механистические причинно-следственные связи на молекулярном уровне.

В целом, эти комплексные исследования позволят выявить индуцированные вакциной молекулярные пути, коррелирующие с защитными иммунными реакциями у новорожденных, а также сгенерировать и проверить новые механистические гипотезы относительно действия вакцины in vivo и in vitro. Это исследование, в конечном итоге, даст информацию, ускорит и оптимизирует иммунизацию в раннем возрасте, что принесет большую пользу общественному здравоохранению.