Biología de sistemas para identificar biomarcadores de inmunogenicidad de vacunas neonatales (EPIC-HIPC)

Si bien la mayor cantidad de vacunas se administra a los más pequeños, las infecciones prevenibles por vacunación siguen siendo una causa importante de morbilidad y mortalidad, especialmente para los recién nacidos. Para mejorar la protección mediada por vacunas en una etapa temprana de la vida, los investigadores identificarán biomarcadores que predicen la eficacia protectora y obtendrán información sobre los mecanismos subyacentes de la protección mediada por vacunas. Los enfoques de biología de sistemas ("OMIC") aplicados a la vacunología, es decir, la vacunología de sistemas, han revolucionado el campo con una identificación imparcial de vías relevantes para las respuestas inmunitarias inducidas por vacunas. Sin embargo, hasta ahora la vacunología de sistemas se ha centrado principalmente en adultos, con pocos estudios realizados en niños y lactantes, y ninguno en recién nacidos. Este estudio cerrará esta brecha mediante la realización de un estudio integral de vacunología de sistemas en recién nacidos. Específicamente, los investigadores determinarán las vías moleculares asociadas con la inmunización neonatal exitosa con la vacuna contra el virus de la hepatitis B (VHB). HBV es el modelo ideal porque i) es altamente (>90%) efectivo; ii) tiene un correlato bien establecido de protección (CoP; anticuerpo contra el antígeno de superficie de la hepatitis (anti-HBs)); iii) existe una variación sustancial en los títulos de anti-HBs y la variabilidad cuantificable entre sujetos es esencial para los enfoques biológicos de sistemas; iv) es muy relevante ya que el VHB se transmite al nacer en los EE. UU. y en la mayoría de los países en desarrollo; v) es susceptible de manipulación in vivo con otra vacuna neonatal administrada regularmente, Bacille Calmette-Guérin (BCG), que mejorará en gran medida la detección de firmas relevantes. Dado que las redes complejas de interacciones funcionales entre genes y proteínas impulsan la respuesta a la inmunización, los investigadores integrarán enfoques de tipificación transcriptómica, proteómica e inmunitaria. Es importante destacar que los investigadores han adaptado con éxito estas plataformas experimentales para que sean completamente operativas dentro de los pequeños volúmenes de sangre que se pueden obtener en los recién nacidos. Los investigadores también han desarrollado sistemas in vitro susceptibles de manipulación experimental a nivel celular y molecular para identificar las relaciones causa-efecto. Los datos piloto demuestran la viabilidad de recolectar las muestras relevantes de alta calidad de acuerdo con estrictos procedimientos operativos estándar, procesarlas y entregar datos OMIC convincentes que sugieran "firmas" específicas de la vacuna en el recién nacido humano. Este HIPC identificará biomarcadores de inmunogenicidad del VHB neonatal mediante la consecución de los siguientes objetivos generales específicos:

• Objetivo 1. Caracterizar la OMIC previa a la vacuna y las firmas inmunitarias in vivo que predicen la inmunogenicidad del VHB en recién nacidos humanos. En estudios de vacunología en sistemas de adultos, el estado inmunitario inicial de los receptores de la vacuna predijo la inmunogenicidad de la vacuna al menos tan bien o incluso mejor que los cambios inducidos por la vacuna. Para el objetivo 1, los investigadores determinarán las características previas a la vacuna (día 0) de la expresión génica de sangre completa, el proteoma plasmático, así como la composición del compartimento de glóbulos blancos y su estado funcional en correlación con la respuesta de anticuerpos neonatales inducida por el VHB.
• Objetivo 2. Caracterizar el impacto posterior a la vacuna del VHB en la OMIC y las firmas inmunitarias in vivo que predicen la inmunogenicidad del VHB en recién nacidos humanos. En adultos, análisis de firmas inducidas por la vacuna (es decir, post-vacuna) ha proporcionado nuevos conocimientos para varias vacunas, incluido el VHB. Los investigadores aplicarán por primera vez este enfoque a los recién nacidos y lo ampliarán mediante la manipulación de la respuesta neonatal al VHB in vivo mediante la administración conjunta de BCG, ya que cambia sustancialmente la inmunogenicidad del VHB y, por lo tanto, prueba las relaciones causa-efecto in vivo. Para el Objetivo 2, los investigadores caracterizarán la expresión génica de la sangre completa y el proteoma del plasma y los leucocitos, así como la composición y el estado funcional de los glóbulos blancos en los días 1, -3 y -7 después de la vacuna, en contraste con los bebés que no recibieron nada (vacunas retrasadas hasta los 7 días de edad). ), HBV, BCG o (HBV + BCG) al nacer y correlacionar esto con los títulos de anti-HBs.
• Objetivo 3. Interrogar las correlaciones funcionales identificadas in silico a través de novedosas plataformas in vitro humanas que modelan con precisión las respuestas de vacunas específicas de la edad y son susceptibles de una amplia gama de manipulación experimental que permite probar las relaciones mecanicistas de causa-efecto a nivel molecular.

En general, estos estudios integrados identificarán las vías moleculares inducidas por la vacuna que se correlacionan con las respuestas inmunitarias protectoras en los recién nacidos y generarán y probarán nuevas hipótesis mecánicas sobre la acción de la vacuna in vivo e in vitro. En última instancia, este estudio informará, acelerará y optimizará la inmunización en la vida temprana, lo que dará como resultado un importante beneficio para la salud pública.