Systeembiologie om biomarkers van neonatale vaccinimmunogeniciteit te identificeren (EPIC-HIPC)

Hoewel het grootste aantal vaccins wordt toegediend aan zeer jonge kinderen, blijven door vaccins te voorkomen infecties een belangrijke oorzaak van morbiditeit en mortaliteit, vooral bij pasgeborenen. Om de vaccin-gemedieerde bescherming vroeg in het leven te verbeteren, zullen de onderzoekers biomarkers identificeren die de beschermende werkzaamheid voorspellen en inzicht verwerven in de onderliggende mechanismen van vaccin-gemedieerde bescherming. Systeembiologische benaderingen ("OMIC's") toegepast op vaccinologie, d.w.z. systeemvaccinologie, hebben een revolutie teweeggebracht in het veld met een onbevooroordeelde identificatie van routes die relevant zijn voor door vaccins geïnduceerde immuunresponsen. Tot nu toe heeft de systeemvaccinologie zich echter voornamelijk gericht op volwassenen, met weinig onderzoeken bij kinderen en baby's, en geen enkele bij pasgeborenen. Deze studie zal deze leemte overbruggen door een uitgebreid systeemvaccinologisch onderzoek uit te voeren bij pasgeborenen. Concreet zullen de onderzoekers de moleculaire routes bepalen die geassocieerd zijn met succesvolle neonatale immunisatie met hepatitis B-virusvaccin (HBV). HBV is het ideale model omdat i) het zeer (>90%) effectief is; ii) het heeft een goed ingeburgerd beschermingscorrelaat (CoP; anti-hepatitis-oppervlakte-antigeen-antilichaam (anti-HBs)); iii) er is substantiële variatie in anti-HBs-titers en kwantificeerbare interindividuele variabiliteit is essentieel voor systeembiologische benaderingen; iv) het is zeer relevant aangezien HBV bij de geboorte wordt gegeven in de VS en de meeste ontwikkelingslanden; v) het vatbaar is voor in vivo manipulatie met een ander regelmatig toegediend neonataal vaccin, Bacille Calmette-Guérin (BCG), wat de detectie van relevante handtekeningen aanzienlijk zal verbeteren. Aangezien complexe netwerken van functionele interacties tussen genen en eiwitten de respons op immunisatie bepalen, zullen de onderzoekers transcriptomische, proteomische en immuunfenotyperingsbenaderingen integreren. Belangrijk is dat de onderzoekers deze experimentele platforms met succes hebben aangepast om volledig operationeel te zijn binnen de kleine bloedvolumes die verkrijgbaar zijn bij pasgeborenen. De onderzoekers hebben ook in vitro-systemen ontwikkeld die vatbaar zijn voor experimentele manipulatie op cellulair en moleculair niveau om oorzaak-gevolgrelaties te identificeren. Pilotgegevens bewijzen dat het haalbaar is om de relevante hoogwaardige monsters te verzamelen volgens strikte standaardprocedures, ze te verwerken en overtuigende OMIC-gegevens te leveren die vaccinspecifieke 'handtekeningen' suggereren bij de menselijke pasgeborene. Deze HIPC zal biomarkers van neonatale HBV-immunogeniciteit identificeren door de volgende algemene specifieke doelstellingen na te streven:

• Doel 1. Karakterisering van pre-vaccin OMIC en immuunsignaturen in vivo die de immunogeniciteit van HBV bij menselijke pasgeborenen voorspellen. In vaccinologische onderzoeken naar volwassen systemen voorspelde de baseline-immuniteitsstatus van ontvangers van het vaccin de immunogeniciteit van het vaccin minstens zo goed of zelfs beter dan veranderingen die door het vaccin werden veroorzaakt. Voor doel 1 zullen de onderzoekers de pre-vaccinatie (dag 0) kenmerken bepalen van genexpressie in volbloed, plasmaproteoom evenals de samenstelling van het witte bloedcelcompartiment en hun functionele status in samenhang met de HBV-geïnduceerde neonatale antilichaamrespons.
• Doel 2. Karakteriseren van de post-vaccinale impact van HBV op OMIC en immuunhandtekeningen in vivo die de immunogeniciteit van HBV bij menselijke pasgeborenen voorspellen. Bij volwassenen is analyse van door vaccins geïnduceerde kenmerken (d.w.z. post-vaccin) heeft nieuwe inzichten opgeleverd voor verschillende vaccins, waaronder HBV. De onderzoekers zullen deze benadering voor het eerst toepassen op pasgeborenen en deze uitbreiden door de neonatale respons op HBV in vivo te manipuleren door BCG gelijktijdig toe te dienen, aangezien het de immunogeniciteit van HBV aanzienlijk verandert, waardoor oorzaak-gevolgrelaties in vivo worden getest. Voor doel 2 zullen de onderzoekers genexpressie in volbloed en het plasma- en leukocytenproteoom karakteriseren, evenals de samenstelling en functionele status van witte bloedcellen op dag 1, -3 en -7 na vaccinatie contrasterende baby's die niets kregen (uitgestelde vaccins tot 7 dagen oud ), HBV, BCG of (HBV + BCG) bij de geboorte en breng dit in verband met anti-HBs-titers.
• Doel 3. Functionele correlaties onderzoeken die in silico zijn geïdentificeerd via nieuwe menselijke in vitro platforms die nauwkeurig leeftijdsspecifieke vaccinresponsen modelleren en vatbaar zijn voor een breed scala aan experimentele manipulatie waardoor mechanistische oorzaak-gevolgrelaties op moleculair niveau kunnen worden onderzocht.

Over het algemeen zullen deze geïntegreerde studies vaccin-geïnduceerde moleculaire routes identificeren die correleren met beschermende immuunresponsen bij pasgeborenen en nieuwe mechanistische hypothesen genereren en testen met betrekking tot de werking van vaccins in vivo en in vitro. Deze studie zal uiteindelijk de immunisatie in het vroege leven informeren, versnellen en optimaliseren, wat zal resulteren in een groot voordeel voor de volksgezondheid.