Systembiologie zur Identifizierung von Biomarkern für die Immunogenität von Neugeborenen-Impfstoffen (EPIC-HIPC)

Während die meisten Impfstoffe sehr jungen Menschen verabreicht werden, bleiben durch Impfung vermeidbare Infektionen eine der Hauptursachen für Morbidität und Mortalität, insbesondere bei Neugeborenen. Um den impfstoffvermittelten Schutz in jungen Jahren zu verbessern, werden die Forscher Biomarker identifizieren, die die Schutzwirkung vorhersagen, und Einblicke in die zugrunde liegenden Mechanismen des impfstoffvermittelten Schutzes gewinnen. Auf die Vakzinologie angewendete systembiologische Ansätze ("OMICs"), d. h. die Systemvakzinologie, haben das Gebiet mit einer unvoreingenommenen Identifizierung von Signalwegen revolutioniert, die für impfstoffinduzierte Immunantworten relevant sind. Bisher konzentrierte sich die systemische Vakzinologie jedoch hauptsächlich auf Erwachsene, wobei nur wenige Studien an Kindern und Säuglingen und keine an Neugeborenen durchgeführt wurden. Diese Studie wird diese Lücke schließen, indem sie eine umfassende systemische Vakzinologiestudie bei Neugeborenen durchführt. Insbesondere werden die Forscher die molekularen Wege bestimmen, die mit einer erfolgreichen Immunisierung von Neugeborenen mit dem Hepatitis-B-Virus-Impfstoff (HBV) verbunden sind. HBV ist das ideale Modell, weil i) es hoch (> 90 %) wirksam ist; ii) es hat ein gut etabliertes Schutzkorrelat (CoP; Anti-Hepatitis-Oberflächenantigen-Antikörper (Anti-HBs)); iii) die Anti-HBs-Titer schwanken beträchtlich, und eine quantifizierbare interindividuelle Variabilität ist für systembiologische Ansätze wesentlich; iv) es ist höchst relevant, da HBV in den USA und den meisten Entwicklungsländern bei der Geburt gegeben wird; v) es ist für eine In-vivo-Manipulation mit einem anderen regelmäßig verabreichten Neugeborenen-Impfstoff, Bacille Calmette-Guérin (BCG), zugänglich, was den Nachweis relevanter Signaturen erheblich verbessern wird. Da komplexe Netzwerke funktioneller Wechselwirkungen zwischen Genen und Proteinen die Reaktion auf die Immunisierung vorantreiben, werden die Forscher Transkriptom-, Proteom- und Immunphänotypisierungsansätze integrieren. Wichtig ist, dass die Forscher diese experimentellen Plattformen erfolgreich so angepasst haben, dass sie innerhalb der kleinen Blutmengen, die bei Neugeborenen erhältlich sind, voll funktionsfähig sind. Die Forscher haben auch In-vitro-Systeme entwickelt, die einer experimentellen Manipulation auf zellulärer und molekularer Ebene zugänglich sind, um Ursache-Wirkungs-Beziehungen zu identifizieren. Pilotdaten belegen die Machbarkeit, die relevanten Proben hoher Qualität gemäß strengen Standardarbeitsanweisungen zu sammeln, sie zu verarbeiten und überzeugende OMIC-Daten zu liefern, die auf impfstoffspezifische „Signaturen“ beim menschlichen Neugeborenen hindeuten. Dieses HIPC wird Biomarker der neonatalen HBV-Immunogenität identifizieren, indem es die folgenden allgemeinen spezifischen Ziele verfolgt:

• Ziel 1. Charakterisierung von OMIC- und Immunsignaturen vor der Impfung in vivo, die die Immunogenität von HBV bei menschlichen Neugeborenen vorhersagen. In Vakzinologiestudien mit Erwachsenensystemen prognostizierte der Ausgangs-Immunstatus der Impfstoffempfänger die Immunogenität des Impfstoffs mindestens genauso gut oder sogar besser als die durch den Impfstoff induzierten Veränderungen. Für Ziel 1 werden die Forscher die Eigenschaften vor der Impfung (Tag 0) der Vollblut-Genexpression, des Plasmaproteoms sowie die Zusammensetzung des Kompartiments weißer Blutkörperchen und ihren funktionellen Status in Korrelation mit der HBV-induzierten neonatalen Antikörperantwort bestimmen.
• Ziel 2. Charakterisierung der Auswirkungen von HBV nach der Impfung auf OMIC und Immunsignaturen in vivo, die die Immunogenität von HBV bei menschlichen Neugeborenen vorhersagen. Bei Erwachsenen ist die Analyse der impfinduzierten Signaturen (d. h. nach der Impfung) hat neue Erkenntnisse für mehrere Impfstoffe, einschließlich HBV, geliefert. Die Forscher werden diesen Ansatz zum ersten Mal auf Neugeborene anwenden und ihn erweitern, indem sie die neonatale Reaktion auf HBV in vivo durch gleichzeitige Verabreichung von BCG manipulieren, da es die Immunogenität von HBV wesentlich verändert und dadurch Ursache-Wirkungs-Beziehungen in vivo testet. Für Ziel 2 werden die Forscher die Vollblut-Genexpression und das Plasma- und Leukozyten-Proteom sowie die Zusammensetzung der weißen Blutkörperchen und den funktionellen Status an den Tagen 1, -3 und -7 nach der Impfung charakterisieren und Säuglinge kontrastieren, die nichts erhalten haben (verzögerte Impfstoffe bis zum Alter von 7 Tagen). ), HBV, BCG oder (HBV + BCG) bei der Geburt und korrelieren diese mit Anti-HBs-Titern.
• Ziel 3. Untersuchen von funktionellen Korrelationen, die in silico über neuartige humane In-vitro-Plattformen identifiziert wurden, die altersspezifische Impfreaktionen genau modellieren und für eine breite Palette experimenteller Manipulationen zugänglich sind, wodurch mechanistische Ursache-Wirkungs-Beziehungen auf molekularer Ebene untersucht werden können.

Insgesamt werden diese integrierten Studien impfstoffinduzierte molekulare Signalwege identifizieren, die mit schützenden Immunantworten bei Neugeborenen korrelieren, und neue mechanistische Hypothesen zur Impfstoffwirkung in vivo und in vitro aufstellen und testen. Diese Studie wird letztendlich die frühkindliche Immunisierung informieren, beschleunigen und optimieren, was zu einem großen Nutzen für die öffentliche Gesundheit führen wird.