Biologia de sistemas para identificar biomarcadores de imunogenicidade de vacina neonatal (EPIC-HIPC)

Embora o maior número de vacinas seja administrado aos muito jovens, as infecções evitáveis ​​pela vacinação continuam sendo uma das principais causas de morbidade e mortalidade, especialmente para os recém-nascidos. Para melhorar a proteção mediada por vacina no início da vida, os investigadores identificarão biomarcadores que prevêem a eficácia protetora e obtêm informações sobre os mecanismos subjacentes da proteção mediada por vacina. Abordagens de biologia de sistemas ("OMICs") aplicadas à vacinologia, ou seja, vacinologia de sistemas, revolucionaram o campo com uma identificação imparcial de vias relevantes para respostas imunes induzidas por vacinas. No entanto, até agora, a vacinologia de sistemas concentrou-se principalmente em adultos, com poucos estudos conduzidos em crianças e bebês e nenhum em recém-nascidos. Este estudo preencherá essa lacuna ao conduzir um estudo abrangente de vacinologia de sistemas em recém-nascidos. Especificamente, os investigadores determinarão as vias moleculares que estão associadas à imunização neonatal bem-sucedida com a vacina contra o vírus da hepatite B (HBV). O HBV é o modelo ideal porque i) é altamente (>90%) eficaz; ii) tem um correlato de proteção bem estabelecido (CoP; anticorpo anti-antígeno de superfície da hepatite (anti-HBs)); iii) há variação substancial nos títulos de anti-HBs e a variabilidade inter-sujeitos quantificável é essencial para abordagens biológicas de sistemas; iv) é altamente relevante, pois o HBV é transmitido ao nascimento nos Estados Unidos e na maioria dos países em desenvolvimento; v) é passível de manipulação in vivo com outra vacina neonatal administrada regularmente, Bacille Calmette-Guérin (BCG), que aumentará muito a detecção de assinaturas relevantes. Como redes complexas de interações funcionais entre genes e proteínas conduzem a resposta à imunização, os investigadores irão integrar abordagens de fenotipagem transcriptômica, proteômica e imunológica. É importante ressaltar que os pesquisadores adaptaram com sucesso essas plataformas experimentais para serem totalmente operacionais dentro dos pequenos volumes de sangue obtidos em recém-nascidos. Os pesquisadores também desenvolveram sistemas in vitro passíveis de manipulação experimental no nível celular e molecular para identificar relações de causa e efeito. Os dados piloto provam a viabilidade de coletar as amostras relevantes de alta qualidade de acordo com procedimentos operacionais padrão rigorosos, processá-los e fornecer dados OMIC convincentes sugerindo 'assinaturas' específicas da vacina no recém-nascido humano. Este HIPC identificará biomarcadores de imunogenicidade neonatal do HBV buscando os seguintes Objetivos Específicos Gerais:

• Objetivo 1. Caracterizar OMIC pré-vacina e assinaturas imunes in vivo que predizem a imunogenicidade do HBV em recém-nascidos humanos. Em estudos de vacinologia de sistemas adultos, o estado imunológico basal dos receptores da vacina previu a imunogenicidade da vacina pelo menos tão bem ou até melhor do que as alterações induzidas pela vacina. Para o Objetivo 1, os investigadores determinarão as características pré-vacinais (Dia 0) da expressão gênica de sangue total, proteoma plasmático, bem como a composição do compartimento de glóbulos brancos e seu estado funcional em correlação com a resposta de anticorpos neonatais induzida por HBV.
• Objetivo 2. Caracterizar o impacto pós-vacinal do VHB na OMIC e nas assinaturas imunes in vivo que preveem a imunogenicidade do VHB em recém-nascidos humanos. Em adultos, a análise de assinaturas induzidas por vacinas (i.e. pós-vacina) forneceu novos insights para várias vacinas, incluindo HBV. Os pesquisadores aplicarão pela primeira vez esta abordagem a recém-nascidos e a expandirão, manipulando a resposta neonatal ao HBV in vivo pela coadministração de BCG, uma vez que altera substancialmente a imunogenicidade do HBV, testando assim as relações de causa e efeito in vivo. Para o Objetivo 2, os investigadores caracterizarão a expressão gênica do sangue total e o proteoma plasmático e leucocitário, bem como a composição dos glóbulos brancos e o estado funcional nos dias 1, -3 e -7 pós-vacina, comparando bebês que não receberam nada (vacinas atrasadas para 7 dias de idade ), HBV, BCG ou (HBV + BCG) ao nascer e correlacionar com os títulos de anti-HBs.
• Objetivo 3. Interrogar as correlações funcionais identificadas in silico por meio de novas plataformas humanas in vitro que modelam com precisão as respostas vacinais específicas da idade e são passíveis de uma ampla gama de manipulações experimentais, permitindo que as relações mecanicistas de causa e efeito sejam investigadas no nível molecular.

No geral, esses estudos integrados identificarão vias moleculares induzidas por vacinas correlacionadas com respostas imunes protetoras em recém-nascidos e gerarão e testarão novas hipóteses mecanísticas sobre a ação da vacina in vivo e in vitro. Em última análise, este estudo informará, acelerará e otimizará a imunização no início da vida, resultando em grandes benefícios para a saúde pública.