Systembiologi for å identifisere biomarkører for neonatal vaksineimmunogenisitet (EPIC-HIPC)

Mens det største antallet vaksiner gis til de aller minste, er infeksjoner som kan forebygges med vaksine fortsatt en viktig årsak til sykelighet og dødelighet, spesielt for nyfødte. For å forbedre vaksinemediert beskyttelse tidlig i livet, vil etterforskerne identifisere biomarkører som forutsier beskyttende effekt og få innsikt i de underliggende mekanismene for vaksinemediert beskyttelse. Systembiologiske tilnærminger ("OMICs") anvendt på vaksinologi, dvs. systemvaksinologi, har revolusjonert feltet med en objektiv identifikasjon av veier som er relevante for vaksineinduserte immunresponser. Imidlertid har systemvaksinologi så langt fokusert primært på voksne, med få studier utført på barn og spedbarn, og ingen på nyfødte. Denne studien vil bygge bro over dette gapet ved å gjennomføre en omfattende systemvaksinologistudie hos nyfødte. Spesifikt vil etterforskerne bestemme de molekylære veiene som er assosiert med vellykket neonatal immunisering med hepatitt B-virusvaksine (HBV). HBV er den ideelle modellen fordi i) den er svært (>90 %) effektiv; ii) den har en veletablert beskyttelseskorrelat (CoP; anti-hepatitt overflateantigen antistoff (anti-HBs)); iii) det er betydelig variasjon i anti-HBs titere og kvantifiserbar inter-subjekt variabilitet er avgjørende for systembiologiske tilnærminger; iv) det er svært relevant ettersom HBV gis ved fødselen i USA og de fleste utviklingsland; v) den er mottagelig for in vivo-manipulasjon med en annen regelmessig administrert neonatal vaksine, Bacille Calmette-Guérin (BCG), som i stor grad vil forbedre deteksjon av relevante signaturer. Ettersom komplekse nettverk av funksjonelle interaksjoner mellom gener og proteiner driver responsen på immunisering, vil etterforskerne integrere transkriptomiske, proteomiske og immunfenotypingsmetoder. Viktigere er at etterforskerne har tilpasset disse eksperimentelle plattformene til å være fullt operative innenfor de små blodvolumene som kan oppnås hos nyfødte. Etterforskerne har også utviklet in vitro-systemer som er tilgjengelige for eksperimentell manipulasjon på cellulært og molekylært nivå for å identifisere årsak-virkning-forhold. Pilotdata viser at det er mulig å samle inn relevante høykvalitetsprøver i henhold til strenge standard operasjonsprosedyrer, behandle dem og levere overbevisende OMIC-data som antyder vaksinespesifikke "signaturer" hos det nyfødte mennesket. Denne HIPC vil identifisere biomarkører for neonatal HBV-immunogenisitet ved å forfølge følgende overordnede spesifikke mål:

• Mål 1. Karakterisere pre-vaksine OMIC og immunsignaturer in vivo som forutsier immunogenisitet av HBV hos nyfødte. I vaksinologiske studier for voksne systemer spådde baseline immunstatus for vaksinemottakere vaksinens immunogenisitet minst like godt eller enda bedre enn endringer indusert av vaksinen. For mål 1 vil etterforskerne bestemme pre-vaksinekarakteristikkene (dag 0) av helblodsgenekspresjon, plasmaproteom samt sammensetningen av det hvite blodlegemet og deres funksjonelle status i korrelasjon med den HBV-induserte neonatale antistoffresponsen.
• Mål 2. Karakterisere virkningen av HBV etter vaksine på OMIC og immunsignaturer in vivo som forutsier immunogenisitet til HBV hos nyfødte. Hos voksne kan analyse av vaksineinduserte signaturer (dvs. post-vaksine) har gitt ny innsikt for flere vaksiner, inkludert HBV. Forskerne vil for første gang bruke denne tilnærmingen på nyfødte og utvide den ved å manipulere den neonatale responsen på HBV in vivo ved å administrere BCG samtidig, ettersom den vesentlig endrer immunogenisiteten til HBV og dermed tester årsak-virkning-forhold in vivo. For mål 2 vil etterforskerne karakterisere fullblodsgenekspresjon og plasma- og leukocyttproteomet samt hvite blodlegemer og funksjonsstatus på dag 1, -3 og -7 postvaksine kontrasterende spedbarn som ikke mottok noe (forsinket vaksiner til 7 dagers alder) ), HBV, BCG eller (HBV + BCG) ved fødselen og korreler dette med anti-HBs titere.
• Mål 3. Spørre funksjonelle korrelasjoner identifisert i silico via nye menneskelige in vitro-plattformer som nøyaktig modellerer aldersspesifikke vaksineresponser og er mottagelig for et bredt spekter av eksperimentell manipulasjon som tillater mekanistiske årsak-virkning-forhold å bli undersøkt på molekylært nivå.

Samlet sett vil disse integrerte studiene identifisere vaksineinduserte molekylære veier som korrelerer med beskyttende immunresponser hos nyfødte og vil generere og teste nye mekanistiske hypoteser angående vaksinevirkning in vivo og in vitro. Denne studien vil til syvende og sist informere, akselerere og optimalisere tidlig immunisering, noe som resulterer i store folkehelsefordeler.