Biologia systemów w celu identyfikacji biomarkerów immunogenności szczepionek dla noworodków (EPIC-HIPC)

Chociaż największą liczbę szczepionek podaje się bardzo młodym, infekcje, którym można zapobiegać poprzez szczepienia, pozostają główną przyczyną zachorowalności i śmiertelności, zwłaszcza noworodków. Aby poprawić ochronę za pośrednictwem szczepionek na wczesnym etapie życia, badacze zidentyfikują biomarkery, które przewidują skuteczność ochronną i zdobędą wgląd w podstawowe mechanizmy ochrony za pośrednictwem szczepionek. Podejścia biologii systemowej („OMIC”) stosowane w wakcynologii, tj. wakcynologii systemowej, zrewolucjonizowały tę dziedzinę dzięki bezstronnej identyfikacji szlaków istotnych dla odpowiedzi immunologicznych wywołanych szczepionką. Jednak do tej pory wakcynologia systemowa koncentrowała się głównie na osobach dorosłych, z niewielką liczbą badań przeprowadzonych na dzieciach i niemowlętach, a żadnych na noworodkach. Niniejsze badanie wypełni tę lukę, przeprowadzając kompleksowe badanie wakcynologii systemowej u noworodków. W szczególności badacze określą szlaki molekularne, które są związane z skuteczną immunizacją noworodków szczepionką przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu B (HBV). HBV jest idealnym modelem, ponieważ i) jest wysoce skuteczny (>90%); ii) ma dobrze ugruntowany korelat ochrony (CoP; przeciwciało przeciw antygenowi powierzchniowemu zapalenia wątroby (anty-HBs)); iii) istnieje znaczna zmienność mian przeciwciał anty-HBs, a wymierna zmienność międzyosobnicza jest niezbędna w systemowych podejściach biologicznych; iv) jest bardzo istotny, ponieważ HBV jest podawany przy urodzeniu w Stanach Zjednoczonych i większości krajów rozwijających się; v) jest podatny na manipulacje in vivo z inną regularnie podawaną szczepionką dla noworodków, Bacille Calmette-Guérin (BCG), co znacznie poprawi wykrywanie odpowiednich sygnatur. Ponieważ złożone sieci interakcji funkcjonalnych między genami i białkami napędzają odpowiedź na immunizację, badacze połączą podejścia do fenotypowania transkryptomicznego, proteomicznego i immunologicznego. Co ważne, badacze z powodzeniem dostosowali te platformy eksperymentalne, aby były w pełni operacyjne w małych objętościach krwi, jakie można uzyskać u noworodków. Badacze opracowali również systemy in vitro, które można poddać eksperymentalnej manipulacji na poziomie komórkowym i molekularnym, aby zidentyfikować związki przyczynowo-skutkowe. Dane pilotażowe dowodzą wykonalności zebrania odpowiednich próbek wysokiej jakości zgodnie z rygorystycznymi standardowymi procedurami operacyjnymi, przetworzenia ich i dostarczenia przekonujących danych OMIC sugerujących „sygnatury” specyficzne dla szczepionki u noworodków ludzkich. Ten HIPC zidentyfikuje biomarkery immunogenności HBV noworodków, realizując następujące ogólne cele szczegółowe:

• Cel 1. Scharakteryzować sygnatury OMIC i immunologiczne przed szczepieniem in vivo, które przewidują immunogenność HBV u noworodków ludzkich. W badaniach wakcynologii systemów dorosłych, wyjściowy status immunologiczny biorców szczepionki przewidywał immunogenność szczepionki co najmniej równie dobrze lub nawet lepiej niż zmiany wywołane przez szczepionkę. W ramach Celu 1 badacze określą charakterystykę ekspresji genów krwi pełnej, proteomu osocza przed szczepieniem (dzień 0), jak również skład kompartmentu krwinek białych i ich status funkcjonalny w korelacji z odpowiedzią przeciwciał u noworodków indukowaną przez HBV.
• Cel 2. Scharakteryzować poszczepienny wpływ HBV na OMIC i sygnatury immunologiczne in vivo, które przewidują immunogenność HBV u noworodków ludzkich. U dorosłych analiza sygnatur wywołanych szczepieniem (tj. po szczepieniu) dostarczył nowych informacji na temat kilku szczepionek, w tym HBV. Badacze po raz pierwszy zastosują to podejście do noworodków i rozszerzą je, manipulując odpowiedzią noworodków na HBV in vivo poprzez jednoczesne podawanie BCG, ponieważ zasadniczo zmienia to immunogenność HBV, badając w ten sposób związki przyczynowo-skutkowe in vivo. W ramach celu 2 badacze scharakteryzują ekspresję genów krwi pełnej oraz proteom osocza i leukocytów, jak również skład białych krwinek i stan czynnościowy w dniach 1, -3 i -7 po szczepieniu z kontrastem u niemowląt, które nic nie otrzymały (szczepienia opóźnione do 7 dnia życia ), HBV, BCG lub (HBV + BCG) po urodzeniu i skorelować to z mianem przeciwciał anty-HBs.
• Cel 3. Zbadanie korelacji funkcjonalnych zidentyfikowanych in silico za pomocą nowych platform in vitro u ludzi, które dokładnie modelują odpowiedzi na szczepionki specyficzne dla wieku i są podatne na szeroki zakres manipulacji eksperymentalnych, umożliwiając sondowanie mechanistycznych związków przyczynowo-skutkowych na poziomie molekularnym.

Ogólnie rzecz biorąc, te zintegrowane badania pozwolą zidentyfikować szlaki molekularne indukowane przez szczepionkę korelujące z ochronnymi odpowiedziami immunologicznymi u noworodków oraz wygenerować i przetestować nowe mechanistyczne hipotezy dotyczące działania szczepionki in vivo i in vitro. Badanie to ostatecznie dostarczy informacji, przyspieszy i zoptymalizuje immunizację we wczesnym okresie życia, co przyniesie znaczne korzyści dla zdrowia publicznego.