Biologia dei sistemi per identificare i biomarcatori dell'immunogenicità del vaccino neonatale (EPIC-HIPC)

Mentre il maggior numero di vaccini viene somministrato ai giovanissimi, le infezioni prevenibili con vaccino rimangono una delle principali cause di morbilità e mortalità, soprattutto per i neonati. Per migliorare la protezione mediata dal vaccino nelle prime fasi della vita, i ricercatori identificheranno i biomarcatori che predicono l'efficacia protettiva e raccoglieranno informazioni sui meccanismi alla base della protezione mediata dal vaccino. Gli approcci di biologia dei sistemi ("OMIC") applicati alla vaccinologia, ovvero la vaccinologia dei sistemi, hanno rivoluzionato il campo con un'identificazione imparziale di percorsi rilevanti per le risposte immunitarie indotte dai vaccini. Tuttavia, finora i sistemi di vaccinologia si sono concentrati principalmente sugli adulti, con pochi studi condotti su bambini e neonati e nessuno sui neonati. Questo studio colmerà questa lacuna conducendo uno studio completo di vaccinologia sui sistemi nei neonati. In particolare, i ricercatori determineranno i percorsi molecolari associati al successo dell'immunizzazione neonatale con il vaccino contro il virus dell'epatite B (HBV). L'HBV è il modello ideale perché i) è altamente (>90%) efficace; ii) ha un correlato di protezione ben stabilito (CoP; anticorpo antigene di superficie anti-epatite (anti-HBs)); iii) esiste una variazione sostanziale nei titoli anti-HBs e la variabilità inter-soggetto quantificabile è essenziale per gli approcci biologici sistemici; iv) è molto rilevante in quanto l'HBV viene trasmesso alla nascita negli Stati Uniti e nella maggior parte dei paesi in via di sviluppo; v) è suscettibile di manipolazione in vivo con un altro vaccino neonatale regolarmente somministrato, Bacille Calmette-Guérin (BCG), che migliorerà notevolmente il rilevamento delle firme rilevanti. Poiché reti complesse di interazioni funzionali tra geni e proteine ​​guidano la risposta all'immunizzazione, i ricercatori integreranno approcci di fenotipizzazione trascrittomica, proteomica e immunitaria. È importante sottolineare che i ricercatori hanno adattato con successo queste piattaforme sperimentali per essere pienamente operative all'interno dei piccoli volumi di sangue ottenibili nei neonati. I ricercatori hanno anche sviluppato sistemi in vitro suscettibili di manipolazione sperimentale a livello cellulare e molecolare per identificare relazioni causa-effetto. I dati pilota dimostrano la fattibilità della raccolta dei pertinenti campioni di alta qualità secondo rigorose procedure operative standard, della loro elaborazione e della fornitura di dati OMIC convincenti che suggeriscono "firme" specifiche del vaccino nel neonato umano. Questo HIPC identificherà i biomarcatori dell'immunogenicità neonatale dell'HBV perseguendo i seguenti obiettivi specifici complessivi:

• Obiettivo 1. Caratterizzare l'OMIC pre-vaccino e le firme immunitarie in vivo che predicono l'immunogenicità dell'HBV nei neonati umani. Negli studi di vaccinologia sui sistemi per adulti, lo stato immunitario di base dei destinatari del vaccino prevedeva l'immunogenicità del vaccino almeno altrettanto bene o addirittura meglio dei cambiamenti indotti dal vaccino. Per l'obiettivo 1 gli investigatori determineranno le caratteristiche pre-vaccino (giorno 0) dell'espressione genica del sangue intero, del proteoma plasmatico, nonché della composizione del compartimento dei globuli bianchi e del loro stato funzionale in correlazione con la risposta anticorpale neonatale indotta dall'HBV.
• Obiettivo 2. Caratterizzare l'impatto post-vaccino dell'HBV sull'OMIC e le firme immunitarie in vivo che predicono l'immunogenicità dell'HBV nei neonati umani. Negli adulti, l'analisi delle firme indotte dal vaccino (ad es. post-vaccino) ha fornito nuove informazioni per diversi vaccini, incluso l'HBV. I ricercatori applicheranno per la prima volta questo approccio ai neonati e lo espanderanno manipolando la risposta neonatale all'HBV in vivo co-somministrando BCG, poiché cambia sostanzialmente l'immunogenicità dell'HBV testando così le relazioni causa-effetto in vivo. Per l'obiettivo 2, i ricercatori caratterizzeranno l'espressione genica del sangue intero e il proteoma del plasma e dei leucociti, nonché la composizione dei globuli bianchi e lo stato funzionale ai giorni 1, -3 e -7 postvaccino contrastando i bambini che non hanno ricevuto nulla (vaccini ritardati a 7 giorni di età ), HBV, BCG o (HBV + BCG) alla nascita e correlarlo con i titoli anti-HBs.
• Obiettivo 3. Interrogare le correlazioni funzionali identificate in silico tramite nuove piattaforme umane in vitro che modellano accuratamente le risposte vaccinali età-specifiche e sono suscettibili di un'ampia gamma di manipolazioni sperimentali che consentono di sondare le relazioni causa-effetto meccanicistiche a livello molecolare.

Nel complesso, questi studi integrati identificheranno i percorsi molecolari indotti dal vaccino correlati alle risposte immunitarie protettive nei neonati e genereranno e testeranno nuove ipotesi meccanicistiche riguardanti l'azione del vaccino in vivo e in vitro. Questo studio alla fine informerà, accelererà e ottimizzerà l'immunizzazione della prima infanzia con conseguenti importanti benefici per la salute pubblica.