Systembiologi til at identificere biomarkører for neonatal vaccine immunogenicitet (EPIC-HIPC)

Mens det største antal vacciner administreres til de helt unge, er vaccineforebyggelige infektioner fortsat en væsentlig årsag til sygelighed og dødelighed, især for nyfødte. For at forbedre vaccinemedieret beskyttelse tidligt i livet, vil efterforskerne identificere biomarkører, der forudsiger beskyttende effekt og opnå indsigt i de underliggende mekanismer for vaccinemedieret beskyttelse. Systembiologiske tilgange ("OMICs") anvendt til vaccinologi, dvs. systemvaccinologi, har revolutioneret feltet med en upartisk identifikation af veje, der er relevante for vaccine-inducerede immunresponser. Imidlertid har systemvaccinologi indtil videre primært fokuseret på voksne, med få undersøgelser udført på børn og spædbørn, og ingen hos nyfødte. Denne undersøgelse vil bygge bro over dette hul ved at udføre en omfattende systemvaccinologisk undersøgelse hos nyfødte. Specifikt vil efterforskerne bestemme de molekylære veje, der er forbundet med vellykket neonatal immunisering med hepatitis B-virusvaccine (HBV). HBV er den ideelle model, fordi i) den er meget (>90%) effektiv; ii) det har en veletableret beskyttelseskorrelat (CoP; anti-hepatitis overfladeantigen-antistof (anti-HB'er)); iii) der er betydelig variation i anti-HBs-titere, og kvantificerbar inter-subjektvariabilitet er afgørende for systembiologiske tilgange; iv) det er yderst relevant, da HBV gives ved fødslen i USA og de fleste udviklingslande; v) den er modtagelig for in vivo-manipulation med en anden regelmæssigt administreret neonatal vaccine, Bacille Calmette-Guérin (BCG), som i høj grad vil forbedre detektion af relevante signaturer. Da komplekse netværk af funktionelle interaktioner mellem gener og proteiner driver responset på immunisering, vil efterforskerne integrere transkriptomiske, proteomiske og immunfænotypemetoder. Det er vigtigt, at efterforskerne med succes har tilpasset disse eksperimentelle platforme til at være fuldt operationelle inden for de små blodvolumener, der kan opnås hos nyfødte. Forskerne har også udviklet in vitro-systemer, der er modtagelige for eksperimentel manipulation på cellulært og molekylært niveau for at identificere årsag-virkning-forhold. Pilotdata beviser gennemførligheden af ​​at indsamle de relevante højkvalitetsprøver i henhold til strenge standarddriftsprocedurer, bearbejde dem og levere overbevisende OMIC-data, der tyder på vaccinespecifikke 'signaturer' hos den nyfødte. Denne HIPC vil identificere biomarkører for neonatal HBV-immunogenicitet ved at forfølge følgende overordnede specifikke mål:

• Formål 1. Karakterisere præ-vaccine OMIC og immunsignaturer in vivo, der forudsiger immunogenicitet af HBV i humane nyfødte. I vaccinologiske undersøgelser af voksne systemer forudsagde baseline immunstatus for vaccinemodtagere vaccinens immunogenicitet mindst lige så godt eller endda bedre end ændringer induceret af vaccinen. For mål 1 vil efterforskerne bestemme præ-vaccine (Dag 0) karakteristika for fuldblods genekspression, plasmaproteom samt sammensætningen af ​​det hvide blodlegeme og deres funktionelle status i sammenhæng med det HBV-inducerede neonatale antistofrespons.
• Formål 2. Karakterisere virkningen af ​​HBV efter vaccination på OMIC og immunsignaturer in vivo, der forudsiger immunogenicitet af HBV hos nyfødte. Hos voksne kan analyse af vaccine-inducerede signaturer (dvs. post-vaccine) har givet ny indsigt for flere vacciner, herunder HBV. Forskerne vil for første gang anvende denne tilgang til nyfødte og udvide den ved at manipulere den neonatale respons på HBV in vivo ved samtidig administration af BCG, da den væsentligt ændrer immunogeniciteten af ​​HBV og derved tester årsag-virkning relationer in vivo. For mål 2 vil efterforskerne karakterisere fuldblodsgenekspression og plasma- og leukocytproteomet samt hvide blodlegemers sammensætning og funktionel status på dag 1, -3 og -7 postvaccine kontrasterende spædbørn, der ikke modtog noget (forsinkede vacciner til 7 dages alderen ), HBV, BCG eller (HBV + BCG) ved fødslen og korreler dette med anti-HBs titere.
• Formål 3. Undersøg funktionelle korrelationer identificeret i silico via nye humane in vitro-platforme, der nøjagtigt modellerer aldersspecifikke vaccineresponser og er modtagelige for en bred vifte af eksperimentel manipulation, der gør det muligt at undersøge mekanistiske årsag-virkning-forhold på molekylært niveau.

Samlet set vil disse integrerede undersøgelser identificere vaccine-inducerede molekylære veje, der korrelerer med beskyttende immunresponser hos nyfødte og vil generere og teste nye mekanistiske hypoteser vedrørende vaccinevirkning in vivo og in vitro. Denne undersøgelse vil i sidste ende informere, fremskynde og optimere immunisering i det tidlige liv, hvilket resulterer i store fordele for folkesundheden.