Systémová biologie k identifikaci biomarkerů imunogenicity neonatální vakcíny (EPIC-HIPC)

Zatímco největší počet vakcín je podáván velmi mladým lidem, infekce, kterým lze předcházet vakcínou, zůstávají hlavní příčinou nemocnosti a úmrtnosti, zejména u novorozenců. Aby se zlepšila ochrana zprostředkovaná vakcínou v raném věku, výzkumníci identifikují biomarkery, které předpovídají účinnost ochrany a získají přehled o základních mechanismech ochrany zprostředkované vakcínou. Přístupy systémové biologie ("OMIC") aplikované na vakcinologii, tj. systémová vakcinologie, způsobily revoluci v oboru s nezaujatou identifikací drah relevantních pro imunitní reakce vyvolané vakcínou. Dosud se však systémová vakcinologie zaměřovala primárně na dospělé, u dětí a kojenců bylo provedeno jen málo studií au novorozenců žádné. Tato studie překlene tuto mezeru provedením komplexní systémové vakcinologické studie u novorozenců. Konkrétně výzkumníci určí molekulární dráhy, které jsou spojeny s úspěšnou neonatální imunizací vakcínou proti viru hepatitidy B (HBV). HBV je ideální model, protože i) je vysoce (>90 %) účinný; ii) má dobře zavedený korelát ochrany (CoP; protilátka proti povrchovému antigenu hepatitidy (anti-HBs)); iii) existují značné rozdíly v titrech anti-HBs a kvantifikovatelná variabilita mezi subjekty je nezbytná pro systémové biologické přístupy; iv) je vysoce relevantní, protože HBV se v USA a většině rozvojových zemí vyskytuje při narození; v) je přístupná in vivo manipulaci s jinou pravidelně podávanou neonatální vakcínou, Bacille Calmette-Guérin (BCG), což značně zlepší detekci příslušných signatur. Protože komplexní sítě funkčních interakcí mezi geny a proteiny řídí odpověď na imunizaci, budou výzkumníci integrovat transkriptomické, proteomické a imunitní fenotypové přístupy. Důležité je, že výzkumníci úspěšně přizpůsobili tyto experimentální platformy tak, aby byly plně funkční v malých objemech krve, které lze získat u novorozenců. Vyšetřovatelé také vyvinuli in vitro systémy přístupné experimentální manipulaci na buněčné a molekulární úrovni k identifikaci vztahů příčina-účinek. Pilotní data prokazují proveditelnost odběru relevantních vysoce kvalitních vzorků podle přísných standardních operačních postupů, jejich zpracování a dodání přesvědčivých dat OMIC naznačujících „podpisy“ specifické pro vakcínu u lidského novorozence. Tento HIPC identifikuje biomarkery neonatální imunogenicity HBV sledováním následujících celkových specifických cílů:

• Cíl 1. Charakterizovat předvakcinační OMIC a imunitní signatury in vivo, které predikují imunogenicitu HBV u lidských novorozenců. Ve studiích systémové vakcinologie pro dospělé předpovídal základní imunitní stav příjemců vakcíny imunogenicitu vakcíny přinejmenším stejně dobře nebo dokonce lépe než změny vyvolané vakcínou. Pro Cíl 1 vyšetřovatelé určí předvakcinační (Den 0) charakteristiky genové exprese plné krve, plazmatického proteomu a také složení kompartmentu bílých krvinek a jejich funkční stav v korelaci s HBV-indukovanou neonatální protilátkovou odpovědí.
• Cíl 2. Charakterizovat postvakcinační dopad HBV na OMIC a imunitní signatury in vivo, které predikují imunogenicitu HBV u lidských novorozenců. U dospělých je analýza signatur vyvolaných vakcínou (tj. post-vakcína) poskytla nové poznatky pro několik vakcín, včetně HBV. Výzkumníci poprvé aplikují tento přístup na novorozence a rozšíří jej manipulací neonatální odpovědi na HBV in vivo současným podáváním BCG, protože podstatně mění imunogenicitu HBV, čímž testuje vztahy příčina-účinek in vivo. Pro Cíl 2 budou vyšetřovatelé charakterizovat genovou expresi v plné krvi a proteom plazmy a leukocytů, stejně jako složení bílých krvinek a funkční stav v 1., -3 a -7 dnech po očkování kontrastní kojenci, kteří nedostali nic (odložené vakcíny do 7 dnů věku ), HBV, BCG nebo (HBV + BCG) při narození a korelovat to s titry anti-HBs.
• Cíl 3. Zkoumat funkční korelace identifikované in silico prostřednictvím nových lidských in vitro platforem, které přesně modelují věkově specifické reakce na vakcíny a jsou přístupné širokému spektru experimentálních manipulací, které umožňují zkoumat mechanické vztahy příčina-účinek na molekulární úrovni.

Celkově tyto integrované studie identifikují vakcínou indukované molekulární dráhy korelující s ochrannými imunitními reakcemi u novorozenců a vytvoří a otestují nové mechanické hypotézy týkající se působení vakcíny in vivo a in vitro. Tato studie bude v konečném důsledku informovat, urychlit a optimalizovat imunizaci v raném věku, což bude mít významný přínos pro veřejné zdraví.