Systembiologi för att identifiera biomarkörer för immunogenicitet för neonatalvaccin (EPIC-HIPC)

Medan det största antalet vacciner administreras till de mycket unga, förblir vaccinförebyggbara infektioner en viktig orsak till sjuklighet och dödlighet, särskilt för nyfödda. För att förbättra vaccinmedierat skydd tidigt i livet, kommer utredarna att identifiera biomarkörer som förutsäger skyddande effekt och skaffa insikt i de underliggande mekanismerna för vaccinmedierat skydd. Systembiologiska tillvägagångssätt ("OMICs") tillämpade på vaccinologi, d.v.s. systemvaccinologi, har revolutionerat området med en opartisk identifiering av vägar som är relevanta för vaccininducerade immunsvar. Men hittills har systemvaccinologin främst fokuserat på vuxna, med få studier utförda på barn och spädbarn, och ingen på nyfödda. Denna studie kommer att överbrygga detta gap genom att genomföra en omfattande systemvaccinologisk studie på nyfödda. Specifikt kommer utredarna att bestämma de molekylära vägarna som är associerade med framgångsrik neonatal immunisering med hepatit B-virusvaccin (HBV). HBV är den idealiska modellen eftersom i) den är mycket (>90%) effektiv; ii) den har ett väletablerat skyddskorrelat (CoP; anti-hepatit ytantigenantikropp (anti-HBs)); iii) det finns betydande variation i anti-HBs-titrar och kvantifierbar variabilitet mellan individer är väsentlig för systembiologiska tillvägagångssätt; iv) det är mycket relevant eftersom HBV ges vid födseln i USA och de flesta utvecklingsländer; v) det är mottagligt för in vivo-manipulation med ett annat regelbundet administrerat neonatalt vaccin, Bacille Calmette-Guérin (BCG), vilket avsevärt kommer att förbättra upptäckten av relevanta signaturer. Eftersom komplexa nätverk av funktionella interaktioner mellan gener och proteiner driver svaret på immunisering, kommer utredarna att integrera transkriptomiska, proteomiska och immunfenotypningsmetoder. Viktigt är att utredarna framgångsrikt har anpassat dessa experimentella plattformar för att vara fullt fungerande inom de små blodvolymer som kan erhållas hos nyfödda. Utredarna har också utvecklat in vitro-system som är mottagliga för experimentell manipulation på cellulär och molekylär nivå för att identifiera orsak-verkan-samband. Pilotdata visar att det är genomförbart att samla in relevanta högkvalitativa prover enligt strikta standardförfaranden, bearbeta dem och leverera övertygande OMIC-data som tyder på vaccinspecifika "signaturer" hos den mänskliga nyfödda. Denna HIPC kommer att identifiera biomarkörer för neonatal HBV-immunogenicitet genom att eftersträva följande övergripande specifika mål:

• Syfte 1. Karakterisera pre-vaccin OMIC och immunsignaturer in vivo som förutsäger immunogenicitet hos HBV hos nyfödda. I vaccinologiska studier för vuxna system, förutspådde immunstatus vid baslinje för vaccinmottagare vaccinets immunogenicitet minst lika bra eller till och med bättre än förändringar som inducerades av vaccinet. För mål 1 kommer utredarna att fastställa egenskaperna hos helblodsgenexpression före vaccination (dag 0), plasmaproteom samt sammansättningen av de vita blodkropparna och deras funktionella status i korrelation med det HBV-inducerade neonatala antikroppssvaret.
• Syfte 2. Karakterisera effekten av HBV efter vaccination på OMIC och immunsignaturer in vivo som förutsäger immunogenicitet hos HBV hos nyfödda. Hos vuxna kan analys av vaccininducerade signaturer (dvs. post-vaccin) har gett nya insikter för flera vacciner, inklusive HBV. Utredarna kommer för första gången att tillämpa detta tillvägagångssätt på nyfödda och utöka det genom att manipulera det neonatala svaret på HBV in vivo genom att samtidigt administrera BCG, eftersom det väsentligt förändrar immunogeniciteten hos HBV och därigenom testar orsak-verkan relationer in vivo. För mål 2 kommer utredarna att karakterisera helblodsgenexpression och plasma- och leukocytproteomet samt vita blodkroppars sammansättning och funktionsstatus vid dag 1, -3 och -7 efter vaccination av kontrasterande spädbarn som inte fått något (försenade vacciner till 7 dagars ålder) ), HBV, BCG eller (HBV + BCG) vid födseln och korrelera detta med anti-HBs titrar.
• Syfte 3. Undersök funktionella korrelationer som identifierats i silico via nya mänskliga in vitro-plattformar som exakt modellerar åldersspecifika vaccinsvar och är mottagliga för ett brett spektrum av experimentell manipulation som gör det möjligt att undersöka mekanistiska orsak-verkan-samband på molekylär nivå.

Sammantaget kommer dessa integrerade studier att identifiera vaccininducerade molekylära vägar som korrelerar med skyddande immunsvar hos nyfödda och kommer att generera och testa nya mekanistiska hypoteser om vaccinets verkan in vivo och in vitro. Denna studie kommer i slutändan att informera, påskynda och optimera immunisering tidigt i livet, vilket resulterar i stora folkhälsofördelar.