Neoadjuváns pembrolizumab + epacadostat a fej és a nyak laphámsejtes karcinómájának gyógyító sebészeti ellátása előtt
Neoadjuváns pembrolizumab + epacadostat a fej-nyaki laphámsejtes karcinóma (SCCHN) gyógyító sebészeti ellátása előtt: A KEO-vizsgálat
A KEO vizsgálat egykaros, II. fázisú vizsgálat, amelyben 44 T1N1-2B, T2N0-N2B fej-nyaki laphámsejtes karcinómában (HNSCC) szenvedő beteg vett részt, akik alkalmasak gyógyító szándékú reszekcióra (+/- adjuváns terápia), akik neoadjvuáns pembrolizumabot kapnak. + epacadostat.
E vizsgálat elsődleges célja a neoadjuváns pembrolizumab+epacostat immunterápia fő kezelési hatásának (MTE) arányának meghatározása SCCHN-ben, összehasonlítva a neoadjuváns pembrolizumab önmagában végzett korábbi adatokkal.
A tanulmány áttekintése
Állapot
Körülmények
Beavatkozás / kezelés
Részletes leírás
A KEO vizsgálat egykaros, II. fázisú vizsgálat, amelyben 44 T1N1-2B, T2N0-N2B fej-nyaki laphámsejtes karcinómában (HNSCC) szenvedő beteg vett részt, akik alkalmasak gyógyító szándékú reszekcióra (+/- adjuváns terápia), akik neoadjvuáns pembrolizumabot kapnak. + epacadostat. Azok a betegek, akik megfelelnek a felvételi kritériumoknak (lásd alább a részletes alkalmassági feltételeket), neoadjuváns immunterápiát kapnak, vagy önmagában anti-PD-1-gyel (pembrolizumab), vagy anti-PD-1-gyel kombinálva IDO1 gátlással (epacadostat). A betegek 200 mg IV pembrolizumabot kapnak 3 hetente legfeljebb 3 adagban 8 héten keresztül, valamint 100 mg orális epacadosztátot naponta kétszer, kezdve a pembrolizumab-kezelés időtartama alatt.
Minden betegnek kiindulási biopszián kell átesnie (kötelező, mintavétel ≥ 4 területről a daganat reprezentálására), valamint kiindulási képalkotáson (és feltáró analízis céljából vérvételen a kiindulási ctDNS-vizsgálathoz és a TCR-elemzéshez). Azok a betegek, akik nem képesek biztonságosan elvégezni a biopsziát (vagy más okok miatt nem hajlandók biopsziára a kiinduláskor és a 3-4 hetes kezelés alatt infiltráció felmérésére), nem vehetnek részt a vizsgálatban. Az MRI az előnyben részesített képalkotó módszer; a diagnosztikus CT azonban elfogadható, ha a beteg nem tud MRI-n részt venni, vagy ha klinikailag indokolt.
Ezt követően a 3-4. héten időközi értékelést végeznek:
- Minden beteget 2. MRI-vizsgálattal (vagy CT-vel, a korábbi képalkotásnak megfelelően) készítenek.
- Minden betegnél megismétlődik a kezelés közbeni kötelező biopszia is, amely 4-6 reprezentatív mintából áll, összehasonlítva a kiindulási biopsziával. A kezelésre adott válasz megfelelőségét a tumor eradikációjának/tumorellenes tumorválasz meglétének értékelése során értékelik (hasonlóan a tüdőrákról szóló jelentésekhez (Forde és munkatársai, ESMO 2016). A kezelés közbeni biopszia elengedhetetlen a korai válasz értékeléséhez, és a neoadjuváns kezelés 8 hétre való kiterjesztésére vonatkozó döntés nagyrészt ezen a biopszián alapul. Azoknál a betegeknél, akiknél a kezelés során nem vettek biopsziát (például már nem tekinthető biztonságosnak, vagy a beteg állapota megváltozott), a betegek automatikusan nem reagáltak teljes mértékben, és 4 hét elteltével megkezdik a vizsgálatot (a nagyon valószínűtlen, de lehetséges kivételekkel). teljes radiológiai válaszreakció 4 hetes képalkotáskor).
- Feltárási célból vért is vesznek az ismételt ctDNS és TCR elemzéshez, hogy felmérjék a dinamikus változások ctDNS vagy TCR klonalitását/diverzitását, mint jelölt biomarkereket a nyomon követési vizsgálatokhoz.
A 3/4. heti időközi értékelés során a képalkotás és a biopszia eredményeit használják fel a válasz meghatározására és az immunterápiás indukciós kezelés legfeljebb 8 hétig tartó folytatásának meghatározására (teljes immunterápiás indukciós kúra). Azoknál a betegeknél, akiknél a betegség stabil, vagy a tumor zsugorodását igazolták röntgenvizsgálattal, és a biopsziával sűrű limfocita infiltrációt mutattak haldokló tumorral / a maradék életképes daganat csökkenésével, folytatják a protokollt.
Azokat a betegeket, akiknél nincs limfocita beszűrődés/haldokló daganat, vagy radiológiailag növekszik a daganat (és a 2. biopszia alapján a patológiát megerősítették), át kell térni a standard ellátási kezelésre, korai mentőműtéttel vagy kemoradiációval (a klinikailag indokoltnak megfelelően).
Műtét előtti értékelés: Azoknál a betegeknél, akik folytatják - 3-4 héttel később egy második megerősítő vizsgálatot végeznek ismét vérvétellel, majd műtéttel a 8. héten/körülbelül (a műtéti ütemtervtől függően +/-1 hét).
A végleges műtétre a 8. héten kerül sor. A sebészeti mintákat ismét kiértékelik az életképes daganat és a gyulladásos infiltrátum százalékos arányára. Azoknál a betegeknél, akiknél a teljes kóros válasz (nincs életképes daganat) ismételt képalkotás (CT/MRI 4-6 héten belül), klinikai vizsgálat és PET-vizsgálat a műtét után 12 héttel (valamint sorozatos ctDNS-felvételek (feltáró)) követik őket. ).
A súlyos patológiás válaszokat (≤10% reziduális daganat, de daganat jelenléte) szenvedő betegeket deeszkalált adjuváns sugárterápiával kezelik, a tumortábla/sugáronkológia szerint.
Azok a betegek, akiknél a sebészeti minta több mint 10%-ban visszamaradt daganatot mutat a műtét után, standard adjuváns RT/CRT-n esnek át, amint jelezzük.
Adjuváns fázis: A betegek adjuváns pembrolizumab plusz epacadostat adását folytatják 3 hetente 12 hónapon keresztül, és ctDNS-sel és képalkotással monitorozzák őket.
Tanulmány típusa
Fázis
- 2. fázis
Kapcsolatok és helyek
Tanulmányi helyek
-
-
Illinois
-
Chicago, Illinois, Egyesült Államok, 60637
- University of Chicago
-
-
Részvételi kritériumok
Jogosultsági kritériumok
Tanulmányozható életkorok
Egészséges önkénteseket fogad
Tanulmányozható nemek
Leírás
Bevételi kritériumok:
- Legyen hajlandó és képes írásos beleegyező nyilatkozatot adni a tárgyaláshoz.
- Legyen 18 éves vagy idősebb a beleegyezés aláírásának napján.
A fej és a nyak nem terjedelmes/nem terjedelmes laphámsejtes karcinómáiban szenvedő betegek, műtéti terápia javallatával.
- A T1N1-N2B, T2-4N0-N2b szakasz általában alkalmas
- Ha daganattáblázatonként megállapítják, hogy egy másik stádiumú kis térfogatú/nem terjedelmes daganat alkalmas a reszekcióra (pl. kis térfogatú T4 kis mennyiségű csontinvázióval) ilyen daganatok is szóba jöhetnek ebben a vizsgálatban, ha a tumortáblázatban ez az ajánlás.
- Legyen megfelelő jelölt a reszekcióra és általában a gyógyító szándékos terápiára.
- Az ECOG teljesítményskálán a teljesítmény állapota 0 vagy 1.
- Hozzájárulás a tumorsérülés újonnan kapott mag- vagy excíziós biopsziájának biopsziájának elvégzéséhez a vizsgálati gyógyszer beadása előtt és a kezelés alatt. Progresszív betegség esetén a biopszia nem kötelező.
- Képes a tabletták lenyelésére (a jövőben a G-csövön keresztüli beadás engedélyezhető, ha a gyógyszergyártó jóváhagyta)
- Mérhető betegség RECIST-enként 1.1.
- Ismert HPV-státusz oropharyngealis primer daganatok esetén.
- Műtét előtti szkennelés, beleértve a nyak és a mellkas CT kontrasztos MRI/CT vizsgálatát. Ha a kontraszt ellenjavallt, a stádiumos PET vagy PET-CT elfogadható, bár a fej és a nyak területének jó minőségű/diagnosztikai keresztmetszeti képalkotása javasolt.
- Az 1. táblázatban meghatározott megfelelő szervműködést kell igazolni, a kezelés megkezdését követő 10 napon belül minden szűrőlaboratóriumot el kell végezni.
1. táblázat: Megfelelő szervfunkciók laboratóriumi értékek Rendszer laboratóriumi értéke Hematológiai Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥1500 /mcL Thrombocyta ≥100000 /mcL Hemoglobin ≥9 g/dl vagy ≥5,6 függőség (E mmol/L) 7 napon át transzfúzió nélkül Vese-szérum kreatinin VAGY a normál felső határán (ULN) VAGY
Mért vagy számított kreatinin-clearance ≥60 ml/perc kreatininszintű alanynál (GFR is használható kreatinin helyett, vagy szint > intézményi ULN CrCl)
A májszérum összbilirubin ≤ 1,5-szerese ULN VAGY Direkt bilirubin ≤ ULN olyan személyeknél, akiknek összbilirubinszintje > 1,5 ULN
AST (SGOT) és ALT (SGPT) ≤ 2,5 X ULN
Albumin > 2,5 mg/dl
Coagulation International Normalized Ratio (INR) vagy ≤1,5 X ULN, kivéve, ha az alany protrombin idő (PT) antikoaguláns kezelést kap, amíg a PT vagy PTT az antikoagulánsok tervezett felhasználásának terápiás tartományán belül van
Aktivált parciális tromboplasztin idő (aPTT) ≤ 1,5 X ULN, kivéve, ha az alany antikoaguláns kezelésben részesül mindaddig, amíg a PT vagy PTT az antikoagulánsok tervezett felhasználásának terápiás tartományán belül van. A Kreatinin clearance-t intézményi standard szerint kell kiszámítani.
- A fogamzóképes női alanynak negatív vizelet- vagy szérumterhességnek kell lennie a vizsgálati gyógyszer első adagjának beadása előtt 72 órán belül. Ha a vizeletvizsgálat pozitív vagy nem igazolható negatívnak, szérum terhességi tesztre lesz szükség.
- A fogamzóképes korú női alanyoknak hajlandónak kell lenniük két fogamzásgátlási módszer alkalmazására, vagy műtétileg sterileknek kell lenniük, vagy tartózkodniuk kell a heteroszexuális tevékenységtől a vizsgálat során a vizsgálati gyógyszer utolsó adagját követő 120 napig. Fogamzóképes korú alanyok azok, akiket műtétileg nem sterilizáltak, vagy 1 évnél hosszabb ideig nem volt menstruációmentes.
- A férfi alanyoknak bele kell egyezniük abba, hogy megfelelő fogamzásgátlási módszert alkalmazzanak, a vizsgálati terápia első adagjával kezdődően a vizsgálati terápia utolsó adagját követő 120 napig. Az absztinencia megfelelő fogamzásgátló módszernek számít.
Kizárási kritériumok:
- Jelenleg vagy a múltban olyan immunhiányt diagnosztizáltak, amely a fiziológiás dózist meghaladó szisztémás szteroid kezelést igényel (vagy bármilyen más immunszuppresszív kezelést a próbakezelés első adagját megelőző 10 napon belül).
- Terjedelmes daganata van (definíció szerint N3 nyirokcsomó vagy azzal egyenértékű nyirokkonglomerátum (≥ 6 cm egy dimenzióban), vagy primer tumor > 4 cm). A cisztás HPV+ nyirokcsomókat a tumortáblán kell értékelni, és nem tekinthetők terjedelmesnek.
- Ismert aktív tbc (Bacillus Tuberculosis) kórtörténete.
- Egyéb életveszélyes betegség, amely várhatóan 3 éven belül befolyásolja a várható élettartamot.
- Pembrolizumabbal, epacadosztáttal vagy bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
- További ismert rosszindulatú daganata van, amelyet az elmúlt öt évben diagnosztizáltak, és amely vagy előrehaladott állapotban van, vagy aktív kezelést igényel. Ez alól kivételt képez az a bőr bazálissejtes karcinóma vagy laphámsejtes karcinóma, amely potenciálisan gyógyító terápián esett át, vagy in situ méhnyakrák, vagy amely tágabb értelemben nem befolyásolja a várható élettartamot.
- Aktív autoimmun betegsége van, amely szisztémás (nagy fiziológiás dózisú) kezelést igényelt az elmúlt évben (azaz betegségmódosító szerek, kortikoszteroidok vagy bármilyen más immunszuppresszív gyógyszer alkalmazása mellett). A helyettesítő terápia (pl. tiroxin, inzulin vagy fiziológiás kortikoszteroid helyettesítő terápia mellékvese- vagy agyalapi mirigy-elégtelenség esetén stb.) nem tekinthető a szisztémás immunszuppresszív kezelés formájának.
- Nem fertőző tüdőgyulladás, amely szteroidokat igényel, vagy jelenlegi tüdőgyulladás
- Aktív vírusfertőzése van, amely szisztémás terápiát igényel.
- Előzménye vagy jelenlegi bizonyítéka van bármilyen olyan állapotra, terápiára vagy laboratóriumi eltérésre, amely megzavarhatja a vizsgálat eredményeit, akadályozhatja az alany részvételét a vizsgálat teljes időtartama alatt, vagy nem szolgálja az alany legjobb érdekét a részvételhez, a kezelő vizsgáló véleménye szerint.
- Ismert pszichiátriai vagy kábítószer-használati zavarai, amelyek akadályoznák a vizsgálat követelményeivel való együttműködést.
- Terhes vagy szoptat, vagy azt várja, hogy teherbe essen vagy gyermeket szüljön a vizsgálat tervezett időtartamán belül, kezdve az előszűréssel vagy szűrővizsgálattal a próbakezelés utolsó adagját követő 120 napig.
- Ismert a humán immundeficiencia vírus (HIV) (HIV 1/2 antitestek) története.
- Ismert aktív Hepatitis B-je (például HBsAg-reaktív) vagy Hepatitis C-je (például HCV RNS [minőségi] kimutatható).
- Élő vakcinát kapott a vizsgálati terápia tervezett megkezdését követő 30 napon belül.
- Allogén szerv- vagy őssejt-transzplantáció
- Szteroidos kezelést igénylő intersticiális tüdőbetegség (ILD)/tüdőgyulladás a kórtörténetben és aktív ILD-ben/tüdőgyulladásban szenvedő betegek
Megjegyzés: Az injekciós beadásra szánt szezonális influenza vakcinák általában inaktivált influenza elleni vakcinák, és megengedettek; azonban az intranazális influenza vakcinák (pl. Flu-Mist®) élő attenuált vakcinák, és nem megengedettek.
Tanulási terv
Hogyan készül a tanulmány?
Tervezési részletek
- Elsődleges cél: KEZELÉS
- Kiosztás: NA
- Beavatkozó modell: SINGLE_GROUP
- Maszkolás: EGYIK SEM
Fegyverek és beavatkozások
Résztvevő csoport / kar |
Beavatkozás / kezelés |
|---|---|
|
KÍSÉRLETI: Pembrolizumab és epacadostat
A betegek neoadjuváns immunterápiát kapnak vagy önmagában anti-PD-1-gyel (pembrolizumab), vagy anti-PD-1-gyel kombinálva IDO1 gátlással (epacadostat). A betegek 3 hetente pembrolizumabot kapnak 8 héten keresztül, valamint epacadosztátot az 1. naptól kezdődően a pembrolizumab-kezelés időtartama alatt. Minden betegnek kiindulási biopszián kell átesnie (kötelező, mintavétel ≥ 4 területről a daganat reprezentálására), valamint kiindulási képalkotáson (és feltáró analízis céljából vérvételen a kiindulási ctDNS-vizsgálathoz és a TCR-elemzéshez). |
A betegek pembrolizumabot önmagában vagy pembrolizumabot epacadosztáttal kombinálva kapnak.
A pembrolizumabot 200 mg intravénás adagban kell beadni 3 hetente legfeljebb 3 adagban, legfeljebb 8 hétig a műtét előtt.
A műtét után a betegek 12 hónapon keresztül 3 hetente folytatják a pembrolizumab plusz epacadostat kezelést.
Más nevek:
A betegek epacadosztátot kapnak pembrolizumabbal kombinálva.
Az epacadostatot szájon át, napi kétszer 100 mg-os adagban adják be az 1. naptól kezdve a pembrolizumab-kezelés időtartama alatt.
A betegek a műtét előtt legfeljebb 8 hétig folytatják ezt a kombinációt.
A műtét után a betegek 12 hónapon keresztül 3 hetente folytatják a pembrolizumab plusz epacadostat kezelést.
|
Mit mér a tanulmány?
Elsődleges eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
A fő kezelési hatás aránya (a kezelésre adott válasz aránya)
Időkeret: 3-4 héttel a kezelés megkezdése után
|
Az MTE-t ugyanúgy értékelik, mint ahogyan Uppaluri és munkatársai (Uppaluri ASCO 2017) a kórtani áttekintést és a tumor 50%-os feloldódását értékelték aktív immunválasz mellett (amit tanulmányukban "fő kezelési hatásnak" neveznek).
|
3-4 héttel a kezelés megkezdése után
|
|
A teljes válaszadás aránya
Időkeret: 8 héttel a kezelés megkezdése után
|
A műtéti válaszarány a kemoterápia korábbi adataihoz képest
|
8 héttel a kezelés megkezdése után
|
Másodlagos eredményintézkedések
Eredménymérő |
Időkeret |
|---|---|
|
Progressziómentes túlélési arány
Időkeret: A kezelés kezdetétől a betegség progressziójáról vagy haláláról szóló első dokumentált jelentésig – attól függően, hogy melyik következik be előbb – nem haladhatja meg a 100 hónapot.
|
A kezelés kezdetétől a betegség progressziójáról vagy haláláról szóló első dokumentált jelentésig – attól függően, hogy melyik következik be előbb – nem haladhatja meg a 100 hónapot.
|
|
Általános túlélési arány
Időkeret: A kezelés kezdetétől a halál időpontjáig nem haladhatja meg a 100 hónapot.
|
A kezelés kezdetétől a halál időpontjáig nem haladhatja meg a 100 hónapot.
|
|
A műtét előtt és után nemkívánatos eseményekben szenvedő betegek száma
Időkeret: Legfeljebb 2 év
|
Legfeljebb 2 év
|
|
Teljes válaszadási arány
Időkeret: A kezelés kezdetétől a válaszreakcióról, a betegség progressziójáról vagy a halálozásról szóló első dokumentált jelentésig – attól függően, hogy melyik következik be előbb – nem haladhatja meg a 100 hónapot.
|
A kezelés kezdetétől a válaszreakcióról, a betegség progressziójáról vagy a halálozásról szóló első dokumentált jelentésig – attól függően, hogy melyik következik be előbb – nem haladhatja meg a 100 hónapot.
|
Együttműködők és nyomozók
Szponzor
Tanulmányi rekorddátumok
Tanulmány főbb dátumok
Tanulmány kezdete (TÉNYLEGES)
Elsődleges befejezés (TÉNYLEGES)
A tanulmány befejezése (TÉNYLEGES)
Tanulmányi regisztráció dátumai
Először benyújtva
Először nyújtották be, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Első közzététel (TÉNYLEGES)
Tanulmányi rekordok frissítései
Utolsó frissítés közzétéve (TÉNYLEGES)
Az utolsó frissítés elküldve, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
Utolsó ellenőrzés
Több információ
A tanulmányhoz kapcsolódó kifejezések
Kulcsszavak
További vonatkozó MeSH feltételek
Egyéb vizsgálati azonosító számok
- IRB17-0993
Gyógyszer- és eszközinformációk, tanulmányi dokumentumok
Egy amerikai FDA által szabályozott gyógyszerkészítményt tanulmányoz
Egy amerikai FDA által szabályozott eszközterméket tanulmányoz
Ezt az információt közvetlenül a clinicaltrials.gov webhelyről szereztük be, változtatás nélkül. Ha bármilyen kérése van vizsgálati adatainak módosítására, eltávolítására vagy frissítésére, kérjük, írjon a következő címre: register@clinicaltrials.gov. Amint a változás bevezetésre kerül a clinicaltrials.gov oldalon, ez a webhelyünkön is automatikusan frissül. .