A böjt utánzó diéta (FMD) biztonsága, megvalósíthatósága és anyagcsere hatásai rákos betegeknél

A daganatos és a normál sejtek eltérő érzékenységet mutatnak a tápanyag- és növekedési faktor hiányára. A magas proliferációs ráták miatt a legtöbb daganatsejt folyamatos energiától és anyagcsere-utánpótlástól függ az intracelluláris komponensek, például lipidmembránok, organellumok, DNS és fehérjék megújítása és megkettőzése érdekében; sőt, az onkogén utak konstitutív aktiválása következtében éhezés során nem tudják megállítani szaporodásukat. Ez akut energetikai és anabolikus válságnak teszi ki őket, amikor a tápanyagok (pl. glükóz, aminosavak) és növekedési faktorok (pl. inzulin) az extracelluláris környezetben kevés. Az éhezés által kiváltott toxicitás még nagyobb, ha a tumorsejteket citotoxikus vegyületeknek, például DNS-károsító anyagoknak teszik ki. Valójában a citotoxikus kemoterápia által kiváltott károsodás túléléséhez nélkülözhetetlen helyreállító mechanizmusokhoz energiára (ATP-egységek formájában) és metabolikus prekurzorokra (például nukleotidokra) van szükség, amelyek potenciálisan csökkennek a daganat helyén a tápanyag-megvonás során.

Ezzel szemben az egészséges szövetek sejtjei jobban képesek proliferációjukat és anyagcseréjüket az anyagcsere kontextusához igazítani. Tápanyag- és növekedési faktorhiány esetén a legtöbb normális sejt nyugalmi proliferatív állapotba kerül, így csökkennek az energia- és metabolitigényes folyamatok, mint például a DNS-, lipid- és fehérjeszintézis; aktiválják a katabolikus folyamatokat is, például az autofágiát, amelyek a minimális mennyiségű metabolitot biztosítják az éhezés túléléséhez. A proliferatív nyugalom nemcsak az intracelluláris struktúrák és orgenellák károsodását akadályozza meg, hanem elősegíti azok helyreállítását is az energiaegységek és az alapvető metabolitok kímélésével.

A rák és a normál sejtek által okozott éhezésre adott eltérő válasz potenciálisan kihasználható az in vivo emberi rákos megbetegedések szelektív megcélzására, miközben megkíméli az egészséges szöveteket. A ciklikus böjt vagy a növényi alapú, kalóriaszegény, alacsony szénhidráttartalmú, alacsony fehérjetartalmú diéta, az úgynevezett koplalásutánzó diéta (FMD) két olyan megközelítés, amely az elmúlt években jelent meg a rosszindulatú sejtek metabolikus sebezhetőségeinek szelektív megcélzására. Valójában képesek jelentős módosításokat előidézni a szisztémás anyagcserében, például csökkenteni a vércukorszint inzulinszintjét és az inzulinszerű növekedési faktort (IGF-1) egerekben és egészséges önkéntesekben egyaránt.

Számos ráktípus preklinikai modelljével végzett vizsgálatok kimutatták, hogy a ciklikus éhezés/FMD szinergikus rákellenes hatást vált ki, ha citotoxikus kemoterápiával kombinálják, miközben védi a normál szöveteket és serkenti a daganatellenes immunitást. Eddig csak néhány tanulmány tesztelte az éhezés/FMD hatásait egészséges önkénteseken vagy rákos betegeken.

Egészséges önkénteseknél a száj- és körömfájás három egymást követő ciklusa biztonságosnak bizonyult, és a krónikus betegségek kockázati tényezőinek jelentős változásaihoz kapcsolódik. Rákbetegeknél néhány kisebb tanulmány kimutatta, hogy a rövid távú koplalás (3-4 hetente 1-3 egymást követő nap) megvalósítható és biztonságos a szokásos kemoterápiával kombinálva, beleértve a platina alapú kemoterápiát is. Az FMD rákos betegekre gyakorolt ​​hatásait azonban eddig nem vizsgálták.

Ennek a tanulmánynak az a célja, hogy tesztelje az éhezést utánzó diéta (FMD) biztonságosságát, megvalósíthatóságát és metabolikus hatásait különböző rosszindulatú daganatokban szenvedő betegeknél.

Azon betegek bevonása ebbe a vizsgálatba, akik erősen motiváltak arra, hogy standard kezelésükkel kombinálva kövessék az FMD-t. Minden beiratkozott betegnek ugyanazt az 5 napos FMD-sémát írják elő, amely kalóriakorlátozott (körülbelül 600 Kcal az 1. napon, 300 Kcal/nap a 2-5. napon), alacsony szénhidrát- és fehérjeszegény étrendből áll. 21-28 naponként ismétlődik. Legfeljebb 8 egymást követő FMD-ciklust írnak elő. A száj- és körömfájás mind az 5 napja alatt a betegek legalább egyszer (e-mailben vagy telefonon) kapcsolatba lépnek a vizsgálati személyzettel, hogy közöljék testtömegét, vérnyomását, egészségi állapotát, nemkívánatos eseményeket, valamint a bevitt ételek és italok mennyiségét. napi étkezési naplókban). Az egymást követő FMD-ciklusok közötti időszakban a betegeknek nem írnak elő fenntartó diétát, hanem általános étrendi ajánlásokat kapnak a World Cancer Research Fund (WCRF 2007) vagy az American Cancer Society (ACS 2012) rákmegelőzésre és a rák túlélőire vonatkozó ajánlásai alapján.

A kissejtes neuroendokrin daganatok kivételével bármilyen rosszindulatú daganatban és a betegség bármely stádiumában szenvedő betegek potenciálisan részt vehetnek ebben a vizsgálatban. A 20 kg/m2 alatti testtömeg-indexű (BMI) betegek, valamint azok a betegek, akik az elmúlt 3 hónapban alapsúlyuk több mint 5%-át veszítették el, kizárásra kerülnek a vizsgálatból. A súlyos társbetegségben szenvedő, vagy gyógyszeres kezelést igénylő diabetes mellitusban szenvedő betegek szintén kizárásra kerülnek. Az FMD-t véglegesen leállítják az FMD-vel összefüggő 4-es fokozatú nemkívánatos események (AE) vagy súlyos nemkívánatos események (SAE) esetén, vagy abban az esetben, ha a beteg BMI-je 20 kg/m2 alá esik az FMD alatt, és két között nem áll helyre. egymást követő FMD ciklusok.

Az ebbe a vizsgálatba bevont betegek a daganatuk miatt szokásos ellátásban részesülnek, beleértve a kemoterápiát, sugárterápiát, molekuláris célterápiát, immunterápiát vagy a legjobb szupportív kezelést. Mind a metasztatikus betegségben szenvedő betegek, mind a kuratív műtét után adjuváns kezelésben részesülő betegek jelentkezhetnek ebbe a protokollba.

A vizsgálat elsődleges végpontja az FMD biztonságossága standard daganatellenes kezelésekkel kombinálva. A biztonság értékelése az FMD-vel kapcsolatos nemkívánatos események jelentésével és osztályozásával történik az NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v 4.03 szerint. A SAE-ket is jelenteni fogják.

Másodlagos végpontok az FMD megvalósíthatósága, az FMD által kiváltott metabolikus hatások, a testtömeg-változások, valamint az egyéb vér- és biokémiai paraméterek módosítása.

A megvalósíthatóság értékelése a páciens azon képességének értékelésével történik, hogy megfelel-e az előírt étrendi rendszernek. Ennek érdekében minden beteg napi étkezési naplót ír ki mind az 5 FMD-napon. A tanulmány végén a naplókat elemzik. Az előírt étrendtől való nagyobb és kisebb eltérések megléte alapján a betegek „megfelelő” vagy „nem megfelelő” minősítést kapnak.

Az FMD által kiváltott metabolikus hatásokat a vér és a vizelet metabolitjainak és növekedési faktorainak mérésével kell számszerűsíteni az egyes FMD ciklusok megkezdése előtt és befejezésekor (pl. a normál étrend folytatása előtt). Az abszolút és relatív metabolitok és növekedési faktorok módosulásait jelenteni kell. Standard metabolitok (pl. vércukorszintet, triglicerideket, össz- és HDL-koleszterint, vizelet ketontesteket) mérik. Kiválasztott betegeknél a plazma és a teljes vér zsírsavait, valamint egyes aminosavakat is mérik.

Az FMD hatását a beteg testsúlyára az abszolút és relatív testtömeg-változások mérésével értékelik minden FMD-ciklus alatt, valamint az azt követő ciklusokban.

Az egyéb vérparaméterekben fellépő változásokat, beleértve a vérsejtszámot, az aszpartát- és alanin-transzaminázokat, a vér karbamid-nitrogénjét, a kreatinint és a húgysavat, a C-reaktív fehérjét, az összes fehérjét és az albumint, szintén mérik minden FMD ciklus előtt és végén.

Végül a perifériás vér zsírsav- és foszfolipidprofiljaiban, valamint az immunsejtpopulációban az étrend által kiváltott változásokat feltáró elemzésként értékelik kiválasztott betegeknél.