Seguridad, viabilidad y efectos metabólicos de la dieta que imita el ayuno (FMD) en pacientes con cáncer

Las células tumorales y normales muestran una sensibilidad diferencial a la privación de nutrientes y factores de crecimiento. Debido a las altas tasas de proliferación, la mayoría de las células tumorales dependen de la reposición continua de energía y metabolismo para renovar y duplicar sus componentes intracelulares, como membranas lipídicas, orgánulos, ADN y proteínas; además, como consecuencia de la activación constitutiva de las vías oncogénicas, son incapaces de detener su proliferación durante la inanición. Esto los expone a una aguda crisis energética y anabólica cuando los nutrientes (p. glucosa, aminoácidos) y factores de crecimiento (p. insulina) en el medio extracelular son escasos. La toxicidad inducida por la inanición es aún mayor cuando las células tumorales se exponen a compuestos citotóxicos, como agentes que dañan el ADN. De hecho, los mecanismos de reparación que son esenciales para sobrevivir al daño inducido por la quimioterapia citotóxica requieren energía (en forma de unidades de ATP) y precursores metabólicos (p. ej., nucleótidos) que se reducen potencialmente en el sitio del tumor durante la privación de nutrientes.

Por el contrario, las células de los tejidos sanos son más capaces de adaptar su proliferación y metabolismo a la contextura metabólica. En condiciones de privación de nutrientes y factores de crecimiento, la mayoría de las células normales entran en un estado proliferativo inactivo, lo que reduce los procesos que requieren energía y metabolitos, como la síntesis de ADN, lípidos y proteínas; también activan procesos catabólicos, como la autofagia, que proporcionan la cantidad mínima de metabolitos para sobrevivir a la inanición. La quiescencia proliferativa no solo previene la aparición de daños en las estructuras intracelulares y los orgánulos, sino que también favorece su reparación al ahorrar unidades de energía y metabolitos esenciales.

Esta respuesta diferencial a la inanición por el cáncer y las células normales podría explotarse potencialmente para apuntar selectivamente a los cánceres humanos in vivo, mientras se preservan los tejidos sanos. El ayuno cíclico o una dieta basada en plantas, restringida en calorías, baja en carbohidratos y baja en proteínas conocida como dieta que imita el ayuno (FMD, por sus siglas en inglés), son dos enfoques que han surgido en los últimos años para atacar selectivamente las vulnerabilidades metabólicas de las células malignas. De hecho, son capaces de inducir modificaciones significativas en el metabolismo sistémico, como la reducción de la glucosa en sangre, la insulina y el factor de crecimiento similar a la insulina (IGF-1), tanto en ratones como en voluntarios sanos.

Los estudios realizados en modelos preclínicos de varios tipos de cáncer han demostrado que el ayuno cíclico/la fiebre aftosa producen efectos anticancerígenos sinérgicos cuando se combinan con quimioterapia citotóxica, al mismo tiempo que protegen los tejidos normales y estimulan la inmunidad antitumoral. Hasta ahora, solo unos pocos estudios han probado los efectos del ayuno/fiebre aftosa en voluntarios sanos o pacientes con cáncer.

En voluntarios sanos, se ha demostrado que tres ciclos consecutivos de fiebre aftosa son seguros y están asociados con cambios significativos en los factores de riesgo de enfermedades crónicas. En pacientes con cáncer, algunos estudios pequeños han demostrado que el ayuno a corto plazo (1 a 3 días consecutivos cada 3 a 4 semanas) es factible y seguro en combinación con la quimioterapia estándar, incluida la quimioterapia basada en platino. Sin embargo, hasta el momento no se han investigado los efectos de la fiebre aftosa en pacientes con cáncer.

Este estudio tiene como objetivo probar la seguridad, la viabilidad y los efectos metabólicos de la dieta que simula el ayuno (FMD) en pacientes con diferentes neoplasias malignas.

Los pacientes altamente motivados para seguir la FMD en combinación con sus tratamientos estándar serán considerados para participar en este estudio. A todos los pacientes inscritos se les prescribirá el mismo régimen de fiebre aftosa de 5 días, que consiste en una dieta restringida en calorías (alrededor de 600 Kcal el día 1, 300 Kcal/día los días 2 a 5), ​​baja en carbohidratos y baja en proteínas, que se repetirá cada 21-28 días. Se prescribirá un máximo de 8 ciclos consecutivos de fiebre aftosa. Durante cada uno de los 5 días de FMD, los pacientes tendrán al menos un contacto diario (por correo electrónico o teléfono) con el personal del estudio para comunicar el peso corporal, la presión arterial, las condiciones de salud, los eventos adversos y la cantidad de alimentos y bebidas introducidos (también informados en los diarios alimentarios diarios). En el intervalo entre ciclos consecutivos de FMD, a los pacientes no se les prescribirá ninguna dieta de mantenimiento, pero recibirán recomendaciones dietéticas genéricas basadas en las recomendaciones del Fondo Mundial para la Investigación del Cáncer (WCRF 2007) o de la Sociedad Estadounidense del Cáncer (ACS 2012) para la prevención del cáncer y los sobrevivientes del cáncer.

Los pacientes con cualquier malignidad, a excepción de los tumores neuroendocrinos de células pequeñas, y cualquier etapa de la enfermedad son potencialmente elegibles para este estudio. Se excluirán del estudio los pacientes con un índice de masa corporal (IMC) < 20 kg/m2, así como los pacientes que hayan perdido más del 5% de su peso basal en los últimos 3 meses. También se excluirán los pacientes con comorbilidades graves o diabetes mellitus que requieran terapias farmacológicas. La FMD se interrumpirá de forma permanente en el caso de eventos adversos (AA) o eventos adversos graves (SAE) de grado 4 relacionados con la FMD, o en el caso de que el IMC del paciente sea inferior a 20 kg/m2 durante la FMD y no se restablezca entre dos ciclos consecutivos de fiebre aftosa.

Los pacientes inscritos en este estudio recibirán el tratamiento estándar para su tumor, incluida la quimioterapia, la radioterapia, la terapia con diana molecular, la inmunoterapia o la mejor atención de apoyo. Serán candidatos a entrar en este protocolo tanto los pacientes con enfermedad metastásica como los pacientes en tratamiento adyuvante tras una cirugía curativa.

El criterio principal de valoración del estudio es la seguridad de la FMD en combinación con los tratamientos antitumorales estándar. La seguridad se evaluará informando y calificando los EA relacionados con la fiebre aftosa de acuerdo con los Criterios de terminología común para eventos adversos (CTCAE) v 4.03 del NCI. También se informarán los SAE.

La viabilidad de la fiebre aftosa, los efectos metabólicos inducidos por la fiebre aftosa, los cambios de peso y las modificaciones de otros parámetros sanguíneos y bioquímicos serán criterios de valoración secundarios.

La factibilidad se evaluará evaluando la capacidad del paciente para cumplir con el esquema dietético prescrito. Para ello, todos los pacientes rellenarán un diario de alimentación diario durante cada uno de los 5 días de FMD. Al final del estudio, se analizarán los diarios. En función de la presencia de desviaciones mayores y menores del esquema dietético prescrito, los pacientes se definirán como "cumplidores" o "no cumplidores".

Los efectos metabólicos inducidos por la fiebre aftosa se cuantificarán midiendo los metabolitos en sangre y orina y los factores de crecimiento antes del inicio y al finalizar cada ciclo de la fiebre aftosa (es decir, antes de reanudar la dieta normal). Se informarán las modificaciones absolutas y relativas de los metabolitos y los factores de crecimiento. Metabolitos estándar (p. glucosa en sangre, triglicéridos, colesterol total y HDL, cuerpos cetónicos en orina). En pacientes seleccionados, también se medirán los ácidos grasos en plasma y sangre completa y algunos aminoácidos.

El efecto de la FMD en el peso del paciente se evaluará midiendo los cambios de peso absolutos y relativos durante cada ciclo de FMD y junto con los ciclos posteriores.

Los cambios que se produzcan en otros parámetros sanguíneos, incluidos los recuentos de células sanguíneas, las transaminasas de aspartato y alanina, el nitrógeno ureico en sangre, la creatinina y el ácido úrico, la proteína C reactiva, las proteínas totales y la albúmina, también se medirán antes y al final de cada ciclo de fiebre aftosa.

Finalmente, los cambios inducidos por la dieta en los perfiles de ácidos grasos y fosfolípidos de la sangre periférica, así como en las poblaciones de células inmunitarias, se evaluarán en pacientes seleccionados como análisis exploratorios.