암 환자에서 단식 모방 식이 요법(FMD)의 안전성, 타당성 및 대사 효과

종양 및 정상 세포는 영양분 및 성장 인자 결핍에 대해 차등 민감도를 나타냅니다. 높은 증식률로 인해 대부분의 종양 세포는 지질막, 소기관, DNA 및 단백질과 같은 세포 내 구성 요소를 재생하고 복제하기 위해 지속적인 에너지 및 대사 보충에 의존합니다. 더욱이 발암 경로의 구성적 활성화의 결과로 기아 상태에서 증식을 멈출 수 없습니다. 이로 인해 영양소(예: 포도당, 아미노산) 및 성장 인자(예: 인슐린)은 세포 외 환경에서 부족합니다. 기아 유발 독성은 종양 세포가 DNA 손상 물질과 같은 세포 독성 화합물에 노출될 때 훨씬 더 높습니다. 실제로, 세포독성 화학요법에 의해 유발된 손상을 생존하는 데 필수적인 복구 메커니즘은 에너지(ATP 단위 형태)와 영양 결핍 동안 종양 부위에서 잠재적으로 감소되는 대사 전구체(예: 뉴클레오티드)를 필요로 합니다.

반대로, 건강한 조직의 세포는 증식과 대사를 대사 상황에 더 잘 적응시킬 수 있습니다. 영양분과 성장 인자가 결핍된 상태에서 대부분의 정상 세포는 정지 증식 상태에 들어가 DNA, 지질 및 단백질 합성과 같은 에너지 및 대사 산물 요구 과정을 감소시킵니다. 그들은 또한 기아에서 살아남기 위해 최소한의 대사 산물을 제공하는 autophagy와 같은 이화 과정을 활성화합니다. 증식 정지는 세포내 구조 및 소기관의 손상 발생을 방지할 뿐만 아니라 에너지 단위 및 필수 대사 산물을 절약하여 복구를 촉진합니다.

암과 정상 세포에 의한 기아에 대한 이러한 차별적 반응은 잠재적으로 건강한 조직을 보존하면서 생체 내 인간 암을 선택적으로 표적으로 삼는 데 이용될 수 있습니다. 주기적인 단식 또는 단식 모방 다이어트(FMD)로 알려진 식물성, 칼로리 제한, 저탄수화물 저단백 식단은 악성 세포의 대사 취약성을 선택적으로 표적으로 삼기 위해 최근 몇 년 동안 등장한 두 가지 접근법입니다. 실제로 그들은 생쥐와 건강한 지원자 모두에서 혈당 인슐린 및 인슐린 유사 성장 인자(IGF-1) 감소와 같은 전신 대사에서 의미 있는 변화를 유도할 수 있습니다.

여러 암의 전임상 모델에서 수행된 연구에서 순환적 단식/FMD가 세포독성 화학요법과 결합될 때 상승적인 항암 효과를 생성하는 동시에 정상 조직을 보호하고 항종양 면역을 자극하는 것으로 나타났습니다. 지금까지 건강한 지원자 또는 암 환자에서 단식/FMD의 효과를 테스트한 연구는 소수에 불과합니다.

건강한 지원자에서 FMD의 연속 3주기는 안전하고 만성 질환에 대한 위험 요소의 의미 있는 변화와 관련이 있는 것으로 나타났습니다. 암 환자의 경우, 몇 가지 소규모 연구에서 단기 단식(3-4주마다 연속 1-3일)이 백금 기반 화학 요법을 포함한 표준 화학 요법과 함께 실행 가능하고 안전하다는 사실이 입증되었습니다. 그러나 암환자에 대한 FMD의 영향은 지금까지 조사되지 않았다.

이 연구는 다양한 악성 신생물 환자를 대상으로 단식 모방 식이요법(FMD)의 안전성, 타당성 및 대사 효과를 테스트하는 것을 목표로 합니다.

표준 치료와 함께 FMD를 따르려는 동기가 높은 환자는 이 연구에 등록하는 것으로 간주됩니다. 등록된 모든 환자는 동일한 5일 FMD 요법을 처방받게 되며, 칼로리 제한(1일차 약 600Kcal, 2~5일차 300Kcal/일), 저탄수화물, 저단백 식이요법으로 구성됩니다. 21-28일마다 반복됩니다. 최대 8개의 연속적인 FMD 주기가 처방됩니다. FMD에 대한 각 5일 동안 환자는 체중, 혈압, 건강 상태, 부작용 및 도입된 음식 및 음료의 양(또한 매일 음식 일기에 보고됨). 연속 FMD 주기 사이의 간격에서 환자는 유지식을 처방받지 않지만 암 예방 및 암 생존자를 위한 세계 암 연구 기금(WCRF 2007) 또는 미국 암 학회(ACS 2012) 권장 사항을 기반으로 한 일반 식단 권장 사항을 받게 됩니다.

소세포 신경내분비 종양을 제외한 모든 악성 종양 및 모든 질병 단계를 가진 환자는 이 연구에 잠재적으로 적합합니다. 체질량 지수(BMI) < 20 kg/m2인 환자 및 최근 3개월 동안 기본 체중의 5% 이상 감소한 환자는 연구에서 제외됩니다. 심한 합병증이 있거나 약물 치료가 필요한 당뇨병 환자도 제외됩니다. FMD 관련 등급 4 부작용(AE) 또는 심각한 부작용(SAE)의 경우 또는 FMD 동안 환자 BMI가 20kg/m2 미만으로 감소하고 2일 사이에 회복되지 않는 경우 FMD는 영구적으로 중단됩니다. 연속 FMD 주기.

이 연구에 등록한 환자는 화학 요법, 방사선 요법, 분자 표적 요법, 면역 요법 또는 최선의 지지 요법을 포함하여 종양에 대한 표준 치료를 받게 됩니다. 전이성 질환이 있는 환자와 완치 수술 후 보조 요법을 받는 환자 모두 이 프로토콜에 들어갈 후보가 될 것입니다.

연구의 1차 종료점은 표준 항종양 치료와 병용한 FMD의 안전성입니다. NCI CTCAE(Common Terminology Criteria for Adverse Events) v 4.03에 따라 FMD 관련 AE를 보고하고 등급을 매겨 안전성을 평가합니다. SAE도 보고됩니다.

FMD 실행 가능성, FMD 유발 대사 효과, 체중 변화, 기타 혈액 및 생화학적 매개변수의 수정이 2차 평가변수가 됩니다.

타당성은 처방된 식이 계획을 준수할 수 있는 환자의 능력을 평가하여 평가됩니다. 이를 위해 모든 환자는 FMD에서 5일 동안 매일 음식 일기를 작성합니다. 연구가 끝나면 일기를 분석합니다. 처방된 식이 요법의 주요 및 경미한 편차의 존재에 따라 환자는 "순응" 또는 "순응하지 않음"으로 정의됩니다.

FMD 유발 대사 효과는 각 FMD 주기(즉, 정상적인 식단을 재개하기 전에). 절대적 및 상대적 대사산물 및 성장 인자 변형이 보고될 것입니다. 표준 대사체(예: 혈당, 트리글리세리드, 총 및 HDL 콜레스테롤, 소변 케톤체)를 측정합니다. 선택된 환자의 경우 혈장 및 전혈 지방산과 일부 아미노산도 측정됩니다.

FMD가 환자 체중에 미치는 영향은 각 FMD 주기 동안 및 후속 주기와 함께 절대 및 상대 체중 변화를 측정하여 평가합니다.

혈구 수, 아스파르테이트 및 알라닌 트랜스아미나제, 혈액 요소 질소, 크레아티닌 및 요산, C 반응성 단백질, 총 단백질 및 알부민을 포함한 다른 혈액 매개변수에서 발생하는 변화도 각 FMD 주기 전후에 측정됩니다.

마지막으로, 면역 세포 집단뿐만 아니라 말초 혈액 지방산 및 인지질 프로파일의 식이 유발 변화가 탐색적 분석으로 선별된 환자에서 평가될 것입니다.