Sikkerhed, gennemførlighed og metaboliske virkninger af fastende efterlignende diæt (FMD) hos kræftpatienter

Tumorceller og normale celler udviser differentiel følsomhed over for mangel på næringsstoffer og vækstfaktorer. På grund af høje spredningshastigheder er de fleste tumorceller afhængige af kontinuerlig energi og metabolisk genopfyldning for at forny og duplikere deres intracellulære komponenter, såsom lipidmembraner, organeller, DNA og proteiner; desuden, som en konsekvens af konstitutiv aktivering af onkogene veje, er de ude af stand til at standse deres spredning under sult. Dette udsætter dem for akut energisk og anabolsk krise, når næringsstoffer (f. glucose, aminosyrer) og vækstfaktorer (f.eks. insulin) i det ekstracellulære miljø er knappe. Sult-induceret toksicitet er endnu højere, når tumorceller udsættes for cytotoksiske forbindelser, såsom DNA-skadelige midler. Faktisk kræver reparationsmekanismer, der er essentielle for at overleve skade induceret af cytotoksisk kemoterapi, energi (i form af ATP-enheder) og metaboliske prækursorer (f.eks. nukleotider), som potentielt reduceres på tumorstedet under næringsstofdeprivation.

Omvendt er celler i sundt væv mere i stand til at tilpasse deres proliferation og metabolisme til den metaboliske kontekst. Under tilstande med mangel på næringsstoffer og vækstfaktorer går de fleste normale celler ind i en hvilende proliferativ status, hvilket reducerer energi- og metabolitkrævende processer, såsom DNA-, lipid- og proteinsyntese; de aktiverer også kataboliske processer, såsom autofagi, som giver den minimale mængde af metabolitter til at overleve sult. Proliferativ hvile forhindrer ikke kun forekomsten af ​​skader på intracellulære strukturer og orgeneller, men begunstiger også deres reparation ved at spare energienheder og essentielle metabolitter.

Denne differentielle reaktion på udsultning af kræft og normale celler kunne potentielt udnyttes til selektivt at målrette in vivo humane kræftformer, samtidig med at sunde væv skånes. Cyklisk faste eller en plantebaseret, kaloriebegrænset diæt med lavt kulhydratindhold og lavt proteinindhold kendt som fastende efterlignende diæt (FMD), er to tilgange, der er dukket op i de senere år for selektivt at målrette maligne cellers metaboliske sårbarheder. Faktisk er de i stand til at inducere meningsfulde ændringer i systemisk metabolisme, såsom reduktion af blodsukkerinsulin og insulinlignende vækstfaktor (IGF-1) hos både mus og raske frivillige.

Undersøgelser udført i prækliniske modeller af adskillige kræftformer har vist, at cyklisk faste/MKS producerer synergistiske anticancereffekter, når de kombineres med cytotoksisk kemoterapi, samtidig med at det beskytter normalt væv og stimulerer antitumorimmunitet. Indtil videre har kun få undersøgelser testet virkningerne af faste/MKS hos raske frivillige eller kræftpatienter.

Hos raske frivillige har tre på hinanden følgende cyklusser af MKS vist sig at være sikre og forbundet med meningsfulde ændringer i risikofaktorer for kroniske sygdomme. Hos kræftpatienter har et par små undersøgelser vist, at kortvarig faste (1-3 dage i træk hver 3.-4. uge) er mulig og sikker i kombination med standard kemoterapi, herunder platinbaseret kemoterapi. Virkningerne af MKS hos kræftpatienter er dog endnu ikke undersøgt.

Denne undersøgelse har til formål at teste sikkerheden, gennemførligheden og de metaboliske virkninger af den faste-efterlignende diæt (FMD) hos patienter med forskellige maligne neoplasmer.

Patienter, der er meget motiverede til at følge MKS i kombination med deres standardbehandlinger, vil blive overvejet til at deltage i denne undersøgelse. Alle tilmeldte patienter vil få ordineret den samme 5-dages MKS-kur, som består af en kaloriebegrænset (ca. 600 Kcal på dag 1, 300 Kcal/dag på dag 2 til 5), lav-kulhydrat, lav-protein diæt, som vil blive gentaget hver 21.-28. dag. Der vil blive ordineret maksimalt 8 på hinanden følgende MKS-cyklusser. I løbet af hver af de 5 dage på mund- og klovsyge vil patienter have mindst én daglig kontakt (via e-mail eller telefon) med undersøgelsens personale for at kommunikere kropsvægt, blodtryk, helbredstilstande, uønskede hændelser og mængden af ​​indført mad og drikkevarer (også rapporteret i daglige maddagbøger). I intervallet mellem på hinanden følgende MKS-cyklusser vil patienter ikke blive ordineret nogen vedligeholdelsesdiæt, men vil modtage generiske kostanbefalinger baseret på World Cancer Research Fund (WCRF 2007) eller American Cancer Society (ACS 2012) anbefalinger til cancerforebyggelse og kræftoverlevere.

Patienter med enhver malignitet, bortset fra småcellede neuroendokrine tumorer, og ethvert sygdomsstadium er potentielt kvalificerede til denne undersøgelse. Patienter med et body mass index (BMI) < 20 kg/m2, samt patienter, der har tabt mere end 5 % af deres basalvægt inden for de sidste 3 måneder, vil blive udelukket fra undersøgelsen. Patienter med svære komorbiditeter eller diabetes mellitus, der kræver farmakologisk behandling, vil også blive udelukket. MKS vil blive standset permanent i tilfælde af MKS-relaterede grad 4 bivirkninger (AE'er) eller alvorlige bivirkninger (SAE'er), eller i tilfælde af at patientens BMI går under 20 kg/m2 under MKS og ikke genoprettes mellem to på hinanden følgende MKS-cyklusser.

Patienter, der er indskrevet i denne undersøgelse, vil modtage standardbehandling for deres tumor, herunder kemoterapi, strålebehandling, molekylær målterapi, immunterapi eller bedste understøttende behandling. Både patienter med metastatisk sygdom og patienter, der gennemgår adjuverende terapi efter kurativ kirurgi, vil være kandidater til at indgå i denne protokol.

Studiets primære endepunkt er sikkerheden ved MKS i kombination med standard antitumorbehandlinger. Sikkerheden vil blive vurderet ved at rapportere og klassificere MKS-relaterede bivirkninger i henhold til NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAEs) v 4.03. SAE'er vil også blive rapporteret.

MKS-gennemførlighed, MKS-inducerede metaboliske effekter, vægtændringer og modifikationer af andre blod- og biokemiske parametre vil være sekundære endepunkter.

Gennemførligheden vil blive vurderet ved at vurdere patientens evne til at overholde den foreskrevne kostordning. For at gøre dette vil alle patienter udfylde en daglig maddagbog i løbet af hver af de 5 dage på MKS. Ved afslutningen af ​​undersøgelsen vil dagbøger blive analyseret. Baseret på tilstedeværelsen af ​​større og mindre afvigelser fra det foreskrevne kostskema vil patienter blive defineret som "compliant" eller "ikke compliant".

MKS-inducerede metaboliske virkninger vil blive kvantificeret ved at måle blod- og urinmetabolitter og vækstfaktorer før initiering og ved afslutning af hver MKS-cyklus (dvs. før du genoptager den normale kost). Absolutte og relative metabolit- og vækstfaktormodifikationer vil blive rapporteret. Standardmetabolitter (f.eks. blodsukker, triglycerider, total- og HDL-kolesterol, urinketonstoffer) vil blive målt. Hos udvalgte patienter vil der også blive målt plasma- og fuldblodsfedtsyrer og nogle aminosyrer.

Effekten af ​​MKS på patientens vægt vil blive vurderet ved at måle absolutte og relative vægtændringer under hver MKS-cyklus og sammen med efterfølgende cyklusser.

Ændringer, der forekommer i andre blodparametre, herunder blodcelletal, aspartat- og alanintransaminaser, blodurinstofnitrogen, kreatinin og urinsyre, C-reaktivt protein, totalproteiner og albumin, vil også blive målt før og ved slutningen af ​​hver MKS-cyklus.

Endelig vil diæt-inducerede ændringer i perifere blodfedtsyre- og fosfolipidprofiler, samt af immuncellepopulationer, blive vurderet hos udvalgte patienter som eksplorative analyser.