Sicurezza, fattibilità ed effetti metabolici della dieta che imita il digiuno (FMD) nei malati di cancro

Le cellule tumorali e normali mostrano una sensibilità differenziale alla privazione di nutrienti e fattori di crescita. A causa degli alti tassi di proliferazione, la maggior parte delle cellule tumorali dipende dal continuo rifornimento energetico e metabolico per rinnovare e duplicare i propri componenti intracellulari, come membrane lipidiche, organelli, DNA e proteine; inoltre, come conseguenza dell'attivazione costitutiva delle vie oncogeniche, non sono in grado di arrestare la loro proliferazione durante la fame. Ciò li espone a crisi energetiche e anaboliche acute quando i nutrienti (ad es. glucosio, amminoacidi) e fattori di crescita (es. insulina) nell'ambiente extracellulare sono scarsi. La tossicità indotta dalla fame è ancora maggiore quando le cellule tumorali sono esposte a composti citotossici, come agenti che danneggiano il DNA. Infatti, i meccanismi di riparazione che sono essenziali per sopravvivere ai danni indotti dalla chemioterapia citotossica richiedono energia (sotto forma di unità ATP) e precursori metabolici (ad es. Nucleotidi) che sono potenzialmente ridotti nel sito del tumore durante la privazione dei nutrienti.

Al contrario, le cellule dei tessuti sani sono maggiormente in grado di adattare la loro proliferazione e il loro metabolismo al contesto metabolico. In condizioni di privazione di nutrienti e fattori di crescita, la maggior parte delle cellule normali entra in uno stato proliferativo quiescente, riducendo così i processi che richiedono energia e metaboliti, come la sintesi del DNA, dei lipidi e delle proteine; attivano anche processi catabolici, come l'autofagia, che forniscono la quantità minima di metaboliti per sopravvivere alla fame. La quiescenza proliferativa non solo previene il verificarsi di danni alle strutture intracellulari e agli orgenelli, ma favorisce anche la loro riparazione risparmiando unità energetiche e metaboliti essenziali.

Questa risposta differenziale alla fame da parte del cancro e delle cellule normali potrebbe essere potenzialmente sfruttata per mirare selettivamente ai tumori umani in vivo, risparmiando i tessuti sani. Il digiuno ciclico o una dieta a basso contenuto proteico a base vegetale, ipocalorica, a basso contenuto di carboidrati nota come dieta che imita il digiuno (FMD), sono due approcci emersi negli ultimi anni per colpire selettivamente le vulnerabilità metaboliche delle cellule maligne. Infatti, sono in grado di indurre modifiche significative nel metabolismo sistemico, come la riduzione dell'insulina glicemica e del fattore di crescita insulino-simile (IGF-1) sia nei topi che nei volontari sani.

Studi condotti in modelli preclinici di diversi tumori hanno dimostrato che il digiuno ciclico/FMD produce effetti antitumorali sinergici quando combinato con la chemioterapia citotossica, proteggendo i tessuti normali e stimolando l'immunità antitumorale. Finora, solo pochi studi hanno testato gli effetti del digiuno/afta epizootica in volontari sani o malati di cancro.

Nei volontari sani, tre cicli consecutivi di afta epizootica si sono dimostrati sicuri e associati a cambiamenti significativi nei fattori di rischio per le malattie croniche. Nei pazienti oncologici, alcuni piccoli studi hanno dimostrato che il digiuno a breve termine (1-3 giorni consecutivi ogni 3-4 settimane) è fattibile e sicuro in combinazione con la chemioterapia standard, inclusa la chemioterapia a base di platino. Tuttavia, gli effetti dell'afta epizootica nei malati di cancro non sono stati finora studiati.

Questo studio mira a testare la sicurezza, la fattibilità e gli effetti metabolici della dieta mima digiuno (FMD) in pazienti con diverse neoplasie maligne.

I pazienti altamente motivati ​​a seguire l'afta epizootica in combinazione con i loro trattamenti standard, saranno presi in considerazione per l'arruolamento in questo studio. A tutti i pazienti arruolati verrà prescritto lo stesso regime di afta epizootica di 5 giorni, che consiste in una dieta ipocalorica (circa 600 Kcal il giorno 1, 300 Kcal/die nei giorni da 2 a 5), ​​a basso contenuto di carboidrati e a basso contenuto proteico, che sarà ripetuto ogni 21-28 giorni. Saranno prescritti un massimo di 8 cicli consecutivi di FMD. Durante ciascuno dei 5 giorni sull'afta epizootica, i pazienti avranno almeno un contatto giornaliero (tramite e-mail o telefono) con il personale dello studio per comunicare il peso corporeo, la pressione arteriosa, le condizioni di salute, gli eventi avversi e la quantità di cibi e bevande introdotti (anche riportati nei diari alimentari quotidiani). Nell'intervallo tra cicli consecutivi di afta epizootica, ai pazienti non verrà prescritta alcuna dieta di mantenimento, ma riceveranno raccomandazioni dietetiche generiche basate sulle raccomandazioni del World Cancer Research Fund (WCRF 2007) o dell'American Cancer Society (ACS 2012) per la prevenzione del cancro e i sopravvissuti al cancro.

I pazienti con qualsiasi tumore maligno, ad eccezione dei tumori neuroendocrini a piccole cellule, e qualsiasi stadio della malattia sono potenzialmente ammissibili per questo studio. Saranno esclusi dallo studio i pazienti con un indice di massa corporea (BMI) < 20 kg/m2, così come i pazienti che hanno perso più del 5% del loro peso basale negli ultimi 3 mesi. Saranno esclusi anche i pazienti con gravi comorbilità o diabete mellito che richiedano terapie farmacologiche. L'afta epizootica verrà definitivamente interrotta in caso di eventi avversi di grado 4 (EA) o eventi avversi gravi (SAE) correlati all'afta epizootica, o nel caso in cui il BMI del paziente scenda al di sotto di 20 kg/m2 durante l'afta epizootica e non venga ripristinato tra due cicli consecutivi di FMD.

I pazienti arruolati in questo studio riceveranno un trattamento standard per il loro tumore, tra cui chemioterapia, radioterapia, terapia a bersaglio molecolare, immunoterapia o migliore terapia di supporto. Saranno candidati a partecipare a questo protocollo sia pazienti con malattia metastatica che pazienti sottoposti a terapia adiuvante dopo chirurgia curativa.

L'endpoint primario dello studio è la sicurezza dell'afta epizootica in combinazione con trattamenti antitumorali standard. La sicurezza sarà valutata segnalando e classificando gli eventi avversi correlati all'afta epizootica secondo i criteri di terminologia comune per gli eventi avversi (CTCAE) v 4.03 dell'NCI. Saranno segnalati anche i SAE.

La fattibilità dell'afta epizootica, gli effetti metabolici indotti dall'afta epizootica, le variazioni di peso e le modifiche di altri parametri ematici e biochimici saranno endpoint secondari.

La fattibilità sarà valutata valutando la capacità del paziente di rispettare lo schema dietetico prescritto. Per fare ciò, tutti i pazienti compileranno un diario alimentare quotidiano durante ciascuno dei 5 giorni di afta epizootica. Al termine dello studio verranno analizzati i diari. In base alla presenza di scostamenti maggiori e minori dallo schema dietetico prescritto, i pazienti saranno definiti “conformi” o “non conformi”.

Gli effetti metabolici indotti dall'afta epizootica saranno quantificati misurando i metaboliti del sangue e delle urine e i fattori di crescita prima dell'inizio e al completamento di ogni ciclo di afta epizootica (es. prima di riprendere la dieta normale). Verranno riportate le modifiche assolute e relative del metabolita e del fattore di crescita. Metaboliti standard (ad es. saranno misurati glicemia, trigliceridi, colesterolo totale e HDL, corpi chetonici urinari). In pazienti selezionati verranno misurati anche gli acidi grassi plasmatici e del sangue intero e alcuni aminoacidi.

L'effetto dell'afta epizootica sul peso del paziente sarà valutato misurando le variazioni assolute e relative del peso durante ogni ciclo di afta epizootica e insieme ai cicli successivi.

Prima e alla fine di ogni ciclo di afta epizootica, verranno misurati anche i cambiamenti che si verificano in altri parametri del sangue, tra cui conta delle cellule del sangue, transaminasi di aspartato e alanina, azoto ureico nel sangue, creatinina e acido urico, proteina C reattiva, proteine ​​totali e albumina.

Infine, i cambiamenti indotti dalla dieta nei profili di acidi grassi e fosfolipidi del sangue periferico, così come le popolazioni di cellule immunitarie, saranno valutati in pazienti selezionati come analisi esplorative.