Paastoa jäljittelevän ruokavalion (FMD) turvallisuus, toteutettavuus ja metaboliset vaikutukset syöpäpotilailla

Kasvain ja normaalit solut osoittavat erilaista herkkyyttä ravinteiden ja kasvutekijöiden puutteelle. Korkeista proliferaationopeuksista johtuen useimmat kasvainsolut ovat riippuvaisia ​​jatkuvasta energiasta ja aineenvaihdunnan täydentymisestä solunsisäisten komponenttiensa, kuten lipidikalvojen, organellien, DNA:n ja proteiinien uusimiseksi ja monistamiseksi; lisäksi onkogeenisten reittien konstitutiivisen aktivoitumisen seurauksena ne eivät pysty pysäyttämään lisääntymistään nälänhädän aikana. Tämä altistaa heidät akuutille energeettiselle ja anaboliselle kriisille, kun ravintoaineet (esim. glukoosi, aminohapot) ja kasvutekijät (esim. insuliinia) solunulkoisessa ympäristössä on vähän. Nälkän aiheuttama myrkyllisyys on vielä suurempi, kun kasvainsolut altistetaan sytotoksisille yhdisteille, kuten DNA:ta vaurioittaville aineille. Itse asiassa korjausmekanismit, jotka ovat välttämättömiä selviytyäkseen sytotoksisen kemoterapian aiheuttamista vaurioista, vaativat energiaa (ATP-yksiköiden muodossa) ja metabolisia esiasteita (esim. nukleotideja), jotka mahdollisesti vähenevät kasvainkohdassa ravinteiden puutteen aikana.

Sitä vastoin terveiden kudosten solut pystyvät paremmin mukautumaan lisääntymiseen ja aineenvaihduntaan aineenvaihdunnan kontekstiin. Ravinteiden ja kasvutekijöiden puutteessa useimmat normaalit solut siirtyvät lepotilaan proliferatiiviseen tilaan, mikä vähentää energiaa ja metaboliittia vaativia prosesseja, kuten DNA-, lipidi- ja proteiinisynteesiä; ne myös aktivoivat katabolisia prosesseja, kuten autofagiaa, jotka tarjoavat minimaalisen määrän metaboliitteja selviytyäkseen nälkään. Proliferatiivinen hiljaisuus ei ainoastaan ​​estä solunsisäisten rakenteiden ja orgenellien vaurioitumista, vaan myös edistää niiden korjaamista säästämällä energiayksiköitä ja välttämättömiä metaboliitteja.

Tätä syövän ja normaalien solujen nälänhädän aiheuttamaa erilaista vastetta voitaisiin mahdollisesti hyödyntää kohdistamaan selektiivisesti in vivo ihmisen syöpiin samalla kun säästetään terveitä kudoksia. Syklinen paasto tai kasvipohjainen, kalorirajoitettu, vähähiilihydraattinen vähäproteiininen ruokavalio, joka tunnetaan nimellä paastoaminen mimicking diet (FMD), ovat kaksi viime vuosina ilmaantunutta lähestymistapaa kohdentaa selektiivisesti pahanlaatuisten solujen aineenvaihdunnan haavoittuvuuksia. Itse asiassa ne pystyvät indusoimaan merkittäviä muutoksia systeemiseen aineenvaihduntaan, kuten veren glukoosi-insuliinin ja insuliinin kaltaisen kasvutekijän (IGF-1) vähenemiseen sekä hiirillä että terveillä vapaaehtoisilla.

Useiden syöpien prekliinisillä malleilla tehdyt tutkimukset ovat osoittaneet, että syklinen paasto / suu- ja sorkkatauti tuottaa synergistisiä syöpää estäviä vaikutuksia yhdistettynä sytotoksiseen kemoterapiaan, samalla kun ne suojaavat normaaleja kudoksia ja stimuloivat kasvainten vastaista immuniteettia. Toistaiseksi vain muutamassa tutkimuksessa on testattu paaston/suu- ja sorkkataudin vaikutuksia terveillä vapaaehtoisilla tai syöpäpotilailla.

Terveillä vapaaehtoisilla kolmen peräkkäisen suu- ja sorkkatautisyklin on osoitettu olevan turvallisia ja niihin liittyy merkittäviä muutoksia kroonisten sairauksien riskitekijöissä. Syöpäpotilailla muutamat pienet tutkimukset ovat osoittaneet, että lyhytaikainen paasto (1–3 peräkkäistä päivää 3–4 viikon välein) on mahdollista ja turvallista yhdistettynä tavalliseen kemoterapiaan, mukaan lukien platinapohjainen kemoterapia. Suu- ja sorkkataudin vaikutuksia syöpäpotilailla ei kuitenkaan ole toistaiseksi tutkittu.

Tämän tutkimuksen tarkoituksena on testata paastoa jäljittelevän ruokavalion (FMD) turvallisuutta, toteutettavuutta ja metabolisia vaikutuksia potilailla, joilla on erilaisia ​​pahanlaatuisia kasvaimia.

Potilaiden, jotka ovat erittäin motivoituneita seuraamaan suu- ja sorkkatautia yhdessä tavanomaisten hoitojensa kanssa, harkitaan osallistumista tähän tutkimukseen. Kaikille osallistuneille potilaille määrätään sama 5 päivän suu- ja sorkkatautihoito, joka koostuu kalorirajoitteisesta (noin 600 Kcal päivänä 1, 300 Kcal/vrk päivinä 2–5), vähähiilihydraattisesta ja vähäproteiiniisesta ruokavaliosta. toistetaan 21-28 päivän välein. Enintään 8 peräkkäistä suu- ja sorkkatautisykliä määrätään. Jokaisen viiden suu- ja sorkkatautipäivän aikana potilaat ovat vähintään kerran päivittäin yhteydessä (sähköpostitse tai puhelimitse) tutkimushenkilöstön kanssa kertoakseen painosta, verenpaineesta, terveydentilasta, haittatapahtumista ja syötettyjen ruokien ja juomien määrästä (myös raportoitu päivittäisissä ruokapäiväkirjoissa). Peräkkäisten suu- ja sorkkatautijaksojen välisenä aikana potilaille ei määrätä ylläpitoruokavaliota, vaan he saavat yleisiä ravitsemussuosituksia, jotka perustuvat Maailman syöpätutkimusrahaston (WCRF 2007) tai American Cancer Societyn (ACS 2012) suosituksiin syövän ennaltaehkäisyä ja syövästä selviytyneitä varten.

Potilaat, joilla on mikä tahansa pahanlaatuinen kasvain, lukuun ottamatta pienisoluisia neuroendokriinisia kasvaimia, ja mikä tahansa sairauden vaihe, ovat mahdollisesti kelvollisia tähän tutkimukseen. Potilaat, joiden painoindeksi (BMI) on < 20 kg/m2, sekä potilaat, jotka ovat pudonneet yli 5 % peruspainostaan ​​viimeisen 3 kuukauden aikana, suljetaan pois tutkimuksesta. Potilaat, joilla on vakavia samanaikaisia ​​sairauksia tai diabetes mellitus, jotka vaativat lääkehoitoa, jätetään myös pois. Suu- ja sorkkatauti lopetetaan pysyvästi suu- ja sorkkatautiin liittyvien 4. asteen haittatapahtumien (AE) tai vakavien haittatapahtumien (SAE) tapauksessa tai jos potilaan BMI laskee alle 20 kg/m2 suu- ja sorkkataudin aikana eikä se palaudu peräkkäisiä FMD-jaksoja.

Tähän tutkimukseen osallistuvat potilaat saavat kasvaimeensa normaalia hoitoa, mukaan lukien kemoterapia, sädehoito, molekyylikohdehoito, immunoterapia tai paras tukihoito. Sekä potilaat, joilla on metastaattinen sairaus, että potilaat, jotka saavat adjuvanttihoitoa parantavan leikkauksen jälkeen, ovat ehdokkaita osallistumaan tähän protokollaan.

Tutkimuksen ensisijainen päätetapahtuma on suu- ja sorkkataudin turvallisuus yhdistettynä tavanomaisiin kasvainlääkkeisiin. Turvallisuus arvioidaan raportoimalla ja luokittelemalla suu- ja sorkkatautiin liittyvät haittavaikutukset NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v 4.03 mukaisesti. Myös SAE:t ilmoitetaan.

Toissijaisia ​​päätepisteitä ovat suu- ja sorkkataudin toteutettavuus, suu- ja sorkkataudin aiheuttamat metaboliset vaikutukset, painonmuutokset ja muiden veren ja biokemiallisten parametrien muutokset.

Toteutettavuus arvioidaan arvioimalla potilaan kykyä noudattaa määrättyä ruokavaliota. Tätä varten kaikki potilaat täyttävät päivittäisen ruokapäiväkirjan jokaisen viiden suu- ja sorkkatautipäivän aikana. Tutkimuksen lopussa analysoidaan päiväkirjoja. Perustuen suuriin ja vähäisiin poikkeamiin määrätystä ruokavaliosta, potilaat määritellään "vaatimustenmukaisiksi" tai "ei vaatimustenmukaisiksi".

Suu- ja sorkkataudin aiheuttamat aineenvaihduntavaikutukset kvantifioidaan mittaamalla veren ja virtsan metaboliitit ja kasvutekijät ennen kunkin suu- ja sorkkatautisyklin aloitusta ja sen päätyttyä (ts. ennen kuin jatkat normaaliin ruokavalioon). Absoluuttiset ja suhteelliset metaboliitin ja kasvutekijän muutokset raportoidaan. Normaalit metaboliitit (esim. verensokeri, triglyseridit, kokonais- ja HDL-kolesteroli, virtsan ketoaineet) mitataan. Valituilta potilailta mitataan myös plasman ja kokoveren rasvahapot sekä jotkut aminohapot.

Suu- ja sorkkataudin vaikutus potilaan painoon arvioidaan mittaamalla absoluuttiset ja suhteelliset painon muutokset jokaisen suu- ja sorkkataudin syklin aikana sekä sitä seuraavien syklien aikana.

Muutokset, jotka tapahtuvat muissa veren parametreissa, mukaan lukien verisolujen määrä, aspartaatti- ja alaniinitransaminaasit, veren ureatyppi, kreatiniini ja virtsahappo, C-reaktiivinen proteiini, kokonaisproteiinit ja albumiini, mitataan myös ennen jokaista suu- ja sorkkatautisykliä ja sen lopussa.

Lopuksi ruokavalion aiheuttamat muutokset perifeerisen veren rasvahappo- ja fosfolipidiprofiileissa sekä immuunisolupopulaatioissa arvioidaan valituilla potilailla tutkivina analyyseina.