Veiligheid, haalbaarheid en metabole effecten van het vasten nabootsen dieet (MKZ) bij kankerpatiënten

Tumorcellen en normale cellen vertonen een verschillende gevoeligheid voor deprivatie van voedingsstoffen en groeifactoren. Vanwege hoge proliferatiesnelheden zijn de meeste tumorcellen afhankelijk van continue energie en metabole aanvulling om hun intracellulaire componenten, zoals lipidemembranen, organellen, DNA en eiwitten, te vernieuwen en te dupliceren; bovendien zijn ze, als gevolg van constitutieve activering van oncogene routes, niet in staat om hun proliferatie tijdens uithongering te stoppen. Dit stelt ze bloot aan een acute energetische en anabole crisis wanneer voedingsstoffen (bijv. glucose, aminozuren) en groeifactoren (bijv. insuline) in de extracellulaire omgeving zijn schaars. Door verhongering veroorzaakte toxiciteit is zelfs nog hoger wanneer tumorcellen worden blootgesteld aan cytotoxische verbindingen, zoals DNA-beschadigende stoffen. Reparatiemechanismen die essentieel zijn om schade veroorzaakt door cytotoxische chemotherapie te overleven, vereisen inderdaad energie (in de vorm van ATP-eenheden) en metabolische voorlopers (bijv.

Omgekeerd zijn cellen van gezonde weefsels beter in staat om hun proliferatie en metabolisme aan te passen aan de metabole context. In omstandigheden van nutriënten- en groeifactordeprivatie gaan de meeste normale cellen een rustende proliferatieve status in, waardoor energie- en metabolietvereisende processen, zoals DNA-, lipide- en eiwitsynthese, worden verminderd; ze activeren ook katabole processen, zoals autofagie, die de minimale hoeveelheid metabolieten leveren om de hongerdood te overleven. Proliferatieve rust voorkomt niet alleen het optreden van schade aan intracellulaire structuren en orgenellen, maar bevordert ook hun herstel door energie-eenheden en essentiële metabolieten te sparen.

Deze differentiële reactie op uithongering door kanker en normale cellen zou mogelijk kunnen worden benut om selectief in vivo menselijke kankers aan te pakken, terwijl gezonde weefsels worden gespaard. Cyclisch vasten of een plantaardig, caloriebeperkt, koolhydraatarm eiwitdieet dat bekend staat als vasten nabootsend dieet (MKZ), zijn twee benaderingen die de afgelopen jaren zijn ontstaan ​​om zich selectief te richten op de metabole kwetsbaarheden van kwaadaardige cellen. Ze zijn inderdaad in staat om betekenisvolle veranderingen in het systemische metabolisme teweeg te brengen, zoals verlaging van de bloedglucose-insuline en insuline-achtige groeifactor (IGF-1) bij zowel muizen als gezonde vrijwilligers.

Studies uitgevoerd in preklinische modellen van verschillende vormen van kanker hebben aangetoond dat cyclisch vasten/MKZ synergetische antikankereffecten produceren in combinatie met cytotoxische chemotherapie, terwijl normale weefsels worden beschermd en antitumorimmuniteit wordt gestimuleerd. Tot nu toe hebben slechts enkele onderzoeken de effecten van vasten/MKZ getest bij gezonde vrijwilligers of kankerpatiënten.

Bij gezonde vrijwilligers is aangetoond dat drie opeenvolgende cycli van MKZ veilig zijn en gepaard gaan met significante veranderingen in risicofactoren voor chronische ziekten. Bij kankerpatiënten hebben enkele kleine onderzoeken aangetoond dat vasten op korte termijn (1-3 opeenvolgende dagen elke 3-4 weken) haalbaar en veilig is in combinatie met standaardchemotherapie, waaronder chemotherapie op basis van platina. De effecten van FMD bij kankerpatiënten zijn echter tot nu toe niet onderzocht.

Deze studie heeft tot doel de veiligheid, haalbaarheid en metabole effecten van het vasten-nabootsende dieet (MKZ) te testen bij patiënten met verschillende kwaadaardige neoplasmata.

Patiënten die zeer gemotiveerd zijn om de FMD te volgen in combinatie met hun standaardbehandelingen, komen in aanmerking voor deelname aan deze studie. Alle ingeschreven patiënten krijgen hetzelfde 5-daagse FMD-regime voorgeschreven, dat bestaat uit een caloriebeperkt (ongeveer 600 Kcal op dag 1, 300 Kcal/dag op dag 2 tot 5), koolhydraatarm, eiwitarm dieet, dat wordt elke 21-28 dagen herhaald. Er worden maximaal 8 opeenvolgende FMD-cycli voorgeschreven. Gedurende elk van de 5 dagen met FMD hebben patiënten minstens één dagelijks contact (via e-mail of telefoon) met het onderzoekspersoneel om hun lichaamsgewicht, bloeddruk, gezondheidstoestand, bijwerkingen en de hoeveelheid voedsel en drank die is geïntroduceerd (ook gerapporteerd in dagelijkse voedingsdagboeken). In de periode tussen opeenvolgende MKZ-cycli krijgen patiënten geen onderhoudsdieet voorgeschreven, maar algemene voedingsaanbevelingen op basis van de aanbevelingen van het World Cancer Research Fund (WCRF 2007) of de American Cancer Society (ACS 2012) voor kankerpreventie en kankeroverlevenden.

Patiënten met een maligniteit, behalve kleincellige neuro-endocriene tumoren, en elk ziektestadium komen mogelijk in aanmerking voor deze studie. Patiënten met een body mass index (BMI) < 20 kg/m2, evenals patiënten die in de afgelopen 3 maanden meer dan 5% van hun basale gewicht verloren, zullen van het onderzoek worden uitgesloten. Patiënten met ernstige comorbiditeit of diabetes mellitus die farmacologische therapieën nodig hebben, zullen ook worden uitgesloten. De FMD zal definitief worden stopgezet in het geval van FMD-gerelateerde bijwerkingen van graad 4 (AE's) of ernstige ongewenste voorvallen (SAE's), of in het geval dat de BMI van de patiënt onder de 20 kg/m2 komt tijdens de FMD en niet is hersteld tussen twee opeenvolgende MKZ-cycli.

Patiënten die deelnemen aan deze studie zullen de standaardbehandeling voor hun tumor krijgen, waaronder chemotherapie, radiotherapie, moleculaire doeltherapie, immunotherapie of beste ondersteunende zorg. Zowel patiënten met gemetastaseerde ziekte als patiënten die adjuvante therapie ondergaan na curatieve chirurgie komen in aanmerking voor deelname aan dit protocol.

Het primaire eindpunt van de studie is de veiligheid van de MKZ in combinatie met standaard antitumorbehandelingen. De veiligheid wordt beoordeeld door MKZ-gerelateerde AE's te rapporteren en te beoordelen volgens NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE's) v 4.03. SAE's zullen ook worden gerapporteerd.

De haalbaarheid van MKZ, door MKZ veroorzaakte metabole effecten, gewichtsveranderingen en wijzigingen van andere bloed- en biochemische parameters zullen secundaire eindpunten zijn.

De haalbaarheid zal worden beoordeeld door het vermogen van de patiënt om te voldoen aan het voorgeschreven dieetschema te evalueren. Om dit te doen, zullen alle patiënten gedurende elk van de 5 dagen met MKZ een dagelijks voedingsdagboek bijhouden. Aan het einde van het onderzoek worden dagboeken geanalyseerd. Op basis van de aanwezigheid van grote en kleine afwijkingen van het voorgeschreven voedingsschema, zullen patiënten worden gedefinieerd als "conform" of "niet-conform".

Door MKZ veroorzaakte metabole effecten zullen worden gekwantificeerd door bloed- en urinemetabolieten en groeifactoren te meten vóór aanvang en na voltooiing van elke MKZ-cyclus (d.w.z. alvorens het normale dieet te hervatten). Absolute en relatieve metaboliet- en groeifactormodificaties zullen worden gerapporteerd. Standaard metabolieten (bijv. bloedglucose, triglyceriden, totaal- en HDL-cholesterol, urineketonlichamen) worden gemeten. Bij geselecteerde patiënten zullen ook plasma- en volbloedvetzuren en enkele aminozuren worden gemeten.

Het effect van de FMD op het gewicht van de patiënt zal worden beoordeeld door absolute en relatieve gewichtsveranderingen te meten tijdens elke MKZ-cyclus en samen met volgende cycli.

Veranderingen die optreden in andere bloedparameters, waaronder het aantal bloedcellen, aspartaat- en alaninetransaminasen, bloedureumstikstof, creatinine en urinezuur, C-reactief proteïne, totaal eiwit en albumine, zullen ook worden gemeten voor en aan het einde van elke MKZ-cyclus.

Ten slotte zullen door voeding geïnduceerde veranderingen in vetzuur- en fosfolipidenprofielen in het perifere bloed, evenals in immuuncelpopulaties, worden beoordeeld bij geselecteerde patiënten als verkennende analyses.