癌症患者禁食模拟饮食 (FMD) 的安全性、可行性和代谢效应

肿瘤和正常细胞对营养和生长因子缺乏表现出不同的敏感性。 由于增殖率高，大多数肿瘤细胞依赖于持续的能量和代谢补充来更新和复制它们的细胞内成分，如脂质膜、细胞器、DNA和蛋白质；此外，由于致癌途径的组成性激活，它们无法在饥饿期间停止增殖。 这使他们在营养素（例如 葡萄糖、氨基酸）和生长因子（例如 胰岛素）在细胞外环境中是稀缺的。 当肿瘤细胞暴露于细胞毒性化合物（如 DNA 损伤剂）时，饥饿诱导的毒性甚至更高。 事实上，对于细胞毒性化学疗法引起的损伤而言，修复机制必不可少，需要能量（以 ATP 单位的形式）和代谢前体（例如核苷酸），这些前体在营养剥夺期间可能会在肿瘤部位减少。

相反，健康组织的细胞更有能力使其增殖和代谢适应代谢环境。 在缺乏营养和生长因子的情况下，大多数正常细胞进入静止增殖状态，从而减少需要能量和代谢物的过程，例如 DNA、脂质和蛋白质合成；它们还激活分解代谢过程，例如自噬，提供最少量的代谢物以在饥饿中存活。 增殖静止不仅可以防止细胞内结构和细胞器发生损伤，还可以通过节省能量单位和必需代谢物来促进它们的修复。

这种对癌症和正常细胞饥饿的不同反应可能被潜在地利用来选择性地靶向体内人类癌症，同时保留健康组织。 周期性禁食或以植物为基础的、热量限制的、低碳水化合物低蛋白饮食被称为禁食模拟饮食 (FMD)，是近年来出现的两种选择性地针对恶性细胞代谢脆弱性的方法。 事实上，它们能够对全身代谢产生有意义的改变，例如小鼠和健康志愿者的血糖胰岛素和胰岛素样生长因子 (IGF-1) 的减少。

在多种癌症的临床前模型中进行的研究表明，周期性禁食/FMD 与细胞毒性化疗联合使用时可产生协同抗癌作用，同时保护正常组织并刺激抗肿瘤免疫。 到目前为止，只有少数研究测试了禁食/口蹄疫对健康志愿者或癌症患者的影响。

在健康志愿者中，连续三个周期的 FMD 已被证明是安全的，并且与慢性病危险因素的有意义变化相关。 在癌症患者中，一些小型研究表明，短期禁食（每 3-4 周连续禁食 1-3 天）与标准化疗（包括铂类化疗）联合使用是可行且安全的。 然而，迄今为止尚未研究 FMD 对癌症患者的影响。

本研究旨在检验模拟禁食饮食（FMD）对不同恶性肿瘤患者的安全性、可行性和代谢效应。

患者非常积极地遵循 FMD 并结合他们的标准治疗，将被考虑参加这项研究。 所有入组患者都将接受相同的 5 天 FMD 方案，包括热量限制（第 1 天约 600 Kcal，第 2 至 5 天约 300 Kcal/天）、低碳水化合物、低蛋白饮食，将每 21-28 天重复一次。 将规定最多 8 个连续的 FMD 周期。 在 FMD 的 5 天中的每一天，患者将至少每天与研究人员联系一次（通过电子邮件或电话），以交流体重、血压、健康状况、不良事件以及引入的食物和饮料的量（也在每日食物日记中报告）。 在连续的 FMD 周期之间，患者不会被开出任何维持饮食，但会收到基于世界癌症研究基金会 (WCRF 2007) 或美国癌症协会 (ACS 2012) 对癌症预防和癌症幸存者的建议的通用饮食建议。

患有任何恶性肿瘤（小细胞神经内分泌肿瘤除外）和任何疾病阶段的患者都可能符合本研究的条件。 体重指数 (BMI) < 20 kg/m2 的患者以及在过去 3 个月内体重减轻超过 5% 的患者将被排除在研究之外。 患有严重合并症或需要药物治疗的糖尿病患者也将被排除在外。 如果出现与 FMD 相关的 4 级不良事件 (AE) 或严重不良事件 (SAE)，或者如果患者 BMI 在 FMD 期间低于 20 kg/m2 并且在两次之间未恢复，则 FMD 将永久停用连续的 FMD 周期。

参加本研究的患者将接受针对其肿瘤的标准护理治疗，包括化学疗法、放射疗法、分子靶向疗法、免疫疗法或最佳支持疗法。 患有转移性疾病的患者和在治愈性手术后接受辅助治疗的患者都将成为进入该方案的候选人。

该研究的主要终点是 FMD 与标准抗肿瘤治疗相结合的安全性。 将根据 NCI 不良事件通用术语标准 (CTCAE) v 4.03，通过报告和分级 FMD 相关的 AE 来评估安全性。 还将报告 SAE。

FMD 可行性、FMD 诱导的代谢效应、体重变化以及其他血液和生化参数的改变将是次要终点。

可行性将通过评估患者遵守规定饮食方案的能力来评估。 为此，所有患者都将在 FMD 的 5 天中的每一天填写每日食物日记。 在研究结束时，将分析日记。 基于与规定饮食方案的主要和次要偏差的存在，患者将被定义为“依从”或“不依从”。

FMD 诱导的代谢效应将通过在每个 FMD 周期开始和完成时测量血液和尿液代谢物和生长因子来量化（即 在恢复正常饮食之前）。 将报告绝对和相对代谢物和生长因子修饰。 标准代谢物（例如 将测量血糖、甘油三酯、总胆固醇和 HDL 胆固醇、尿酮体）。 在选定的患者中，还将测量血浆和全血脂肪酸以及一些氨基酸。

FMD 对患者体重的影响将通过测量每个 FMD 周期和后续周期期间的绝对和相对体重变化来评估。

在每个 FMD 周期之前和结束时，还将测量其他血液参数的变化，包括血细胞计数、天冬氨酸和丙氨酸转氨酶、血尿素氮、肌酐和尿酸、C 反应蛋白、总蛋白和白蛋白。

最后，将在选定的患者中评估饮食引起的外周血脂肪酸和磷脂谱以及免疫细胞群的变化作为探索性分析。