Bezpieczeństwo, wykonalność i efekty metaboliczne diety naśladującej post (FMD) u pacjentów z rakiem

Komórki nowotworowe i normalne wykazują zróżnicowaną wrażliwość na niedobór składników odżywczych i czynników wzrostu. Ze względu na wysokie tempo proliferacji większość komórek nowotworowych polega na ciągłym uzupełnianiu energii i metabolizmu w celu odnawiania i powielania ich składników wewnątrzkomórkowych, takich jak błony lipidowe, organelle, DNA i białka; ponadto, w wyniku konstytutywnej aktywacji szlaków onkogennych, nie są w stanie powstrzymać swojej proliferacji podczas głodu. To naraża ich na ostry kryzys energetyczny i anaboliczny, gdy składniki odżywcze (np. glukoza, aminokwasy) i czynniki wzrostu (np. insuliny) w środowisku pozakomórkowym są rzadkie. Toksyczność wywołana głodzeniem jest jeszcze większa, gdy komórki nowotworowe są wystawione na działanie związków cytotoksycznych, takich jak czynniki uszkadzające DNA. Rzeczywiście, mechanizmy naprawcze, które są niezbędne do przetrwania uszkodzeń wywołanych chemioterapią cytotoksyczną, wymagają energii (w postaci jednostek ATP) i prekursorów metabolicznych (np.

I odwrotnie, komórki zdrowych tkanek są bardziej zdolne do dostosowania swojej proliferacji i metabolizmu do kontekstu metabolicznego. W warunkach niedoboru składników odżywczych i czynników wzrostu większość normalnych komórek wchodzi w stan spoczynku proliferacyjnego, zmniejszając w ten sposób procesy wymagające energii i metabolitów, takie jak synteza DNA, lipidów i białek; aktywują również procesy kataboliczne, takie jak autofagia, które zapewniają minimalną ilość metabolitów potrzebnych do przetrwania głodu. Spoczynek proliferacyjny nie tylko zapobiega występowaniu uszkodzeń struktur wewnątrzkomórkowych i orgeneli, ale także sprzyja ich naprawie poprzez oszczędzanie jednostek energii i niezbędnych metabolitów.

Ta zróżnicowana reakcja na głód komórek nowotworowych i normalnych może być potencjalnie wykorzystana do selektywnego celowania w ludzkie nowotwory in vivo, przy jednoczesnym oszczędzaniu zdrowych tkanek. Cykliczny post lub dieta oparta na roślinach, o ograniczonej kaloryczności, niskowęglowodanowa i niskobiałkowa, znana jako dieta naśladująca post (FMD), to dwa podejścia, które pojawiły się w ostatnich latach, aby selektywnie celować w metaboliczne podatności komórek złośliwych. Rzeczywiście, są w stanie wywołać znaczące modyfikacje w metabolizmie ogólnoustrojowym, takie jak obniżenie poziomu glukozy we krwi, insuliny i insulinopodobnego czynnika wzrostu (IGF-1) zarówno u myszy, jak i zdrowych ochotników.

Badania przeprowadzone na przedklinicznych modelach kilku nowotworów wykazały, że cykliczne posty/FMD dają synergistyczne efekty przeciwnowotworowe w połączeniu z chemioterapią cytotoksyczną, jednocześnie chroniąc normalne tkanki i stymulując odporność przeciwnowotworową. Jak dotąd tylko kilka badań przetestowało wpływ postu/FMD na zdrowych ochotników lub pacjentów z rakiem.

U zdrowych ochotników wykazano, że trzy kolejne cykle FMD są bezpieczne i wiążą się ze znaczącymi zmianami czynników ryzyka chorób przewlekłych. W kilku małych badaniach u pacjentów z rakiem wykazano, że krótkoterminowe posty (1-3 kolejne dni co 3-4 tygodnie) są wykonalne i bezpieczne w połączeniu ze standardową chemioterapią, w tym chemioterapią opartą na platynie. Jednak dotychczas nie zbadano wpływu pryszczycy u pacjentów z rakiem.

Niniejsze badanie ma na celu sprawdzenie bezpieczeństwa, wykonalności i efektów metabolicznych diety naśladującej post (FMD) u pacjentów z różnymi nowotworami złośliwymi.

Pacjenci silnie zmotywowani do przestrzegania FMD w połączeniu ze standardowym leczeniem będą brani pod uwagę przy włączaniu do tego badania. Wszystkim włączonym pacjentom zostanie przepisany taki sam 5-dniowy schemat FMD, który składa się z diety o ograniczonej kaloryczności (około 600 Kcal w dniu 1, 300 Kcal/dzień w dniach od 2 do 5), niskowęglowodanowej i niskobiałkowej, która będą powtarzane co 21-28 dni. Zostanie przepisanych maksymalnie 8 kolejnych cykli FMD. Podczas każdego z 5 dni na FMD pacjenci będą mieli co najmniej jeden kontakt dziennie (e-mailowy lub telefoniczny) z personelem badania w celu poinformowania o masie ciała, ciśnieniu krwi, stanie zdrowia, zdarzeniach niepożądanych oraz ilości wprowadzonego jedzenia i napojów (również w dzienniczkach żywieniowych). W przerwie pomiędzy kolejnymi cyklami pryszczycy pacjentom nie zostanie przepisana żadna dieta podtrzymująca, ale ogólne zalecenia żywieniowe oparte na zaleceniach World Cancer Research Fund (WCRF 2007) lub American Cancer Society (ACS 2012) dotyczące profilaktyki raka i osób po jego wyleczeniu.

Do tego badania potencjalnie kwalifikują się pacjenci z dowolnym nowotworem złośliwym, z wyjątkiem drobnokomórkowych guzów neuroendokrynnych, oraz z dowolnym stadium choroby. Pacjenci ze wskaźnikiem masy ciała (BMI) < 20 kg/m2, a także pacjenci, którzy w ciągu ostatnich 3 miesięcy stracili więcej niż 5% swojej podstawowej masy ciała, zostaną wykluczeni z badania. Wykluczeni będą również pacjenci z ciężkimi chorobami współistniejącymi lub cukrzycą wymagającymi leczenia farmakologicznego. FMD zostanie trwale przerwane w przypadku wystąpienia zdarzeń niepożądanych 4. stopnia (AE) lub poważnych zdarzeń niepożądanych (SAE) związanych z pryszczycą lub w przypadku, gdy BMI pacjenta spadnie poniżej 20 kg/m2 podczas FMD i nie zostanie przywrócone między dwoma kolejne cykle FMD.

Pacjenci włączeni do tego badania otrzymają standardowe leczenie nowotworu, w tym chemioterapię, radioterapię, terapię celowaną molekularnie, immunoterapię lub najlepszą opiekę podtrzymującą. Zarówno pacjenci z chorobą przerzutową, jak i pacjenci poddawani terapii adjuwantowej po operacji prowadzącej do wyleczenia będą kandydatami do włączenia do tego protokołu.

Pierwszorzędowym punktem końcowym badania jest bezpieczeństwo pryszczycy w połączeniu ze standardowymi metodami leczenia przeciwnowotworowego. Bezpieczeństwo zostanie ocenione poprzez zgłaszanie i klasyfikowanie zdarzeń niepożądanych związanych z pryszczycą zgodnie z normą NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) w wersji 4.03. Raportowane będą również SAE.

Wykonalność FMD, efekty metaboliczne wywołane przez FMD, zmiany masy ciała i modyfikacje innych parametrów krwi i biochemicznych będą drugorzędowymi punktami końcowymi.

Wykonalność zostanie oceniona poprzez ocenę zdolności pacjenta do przestrzegania zalecanego schematu żywieniowego. W tym celu wszyscy pacjenci wypełniają dzienny dziennik żywieniowy podczas każdego z 5 dni FMD. Na koniec badania zostaną przeanalizowane dzienniki. Na podstawie obecności większych i mniejszych odchyleń od zalecanego schematu żywieniowego, pacjenci zostaną określeni jako „przestrzegający zaleceń” lub „nie przestrzegający zaleceń”.

Efekty metaboliczne wywołane przez pryszczycę zostaną określone ilościowo poprzez pomiar metabolitów we krwi i moczu oraz czynników wzrostu przed rozpoczęciem i po zakończeniu każdego cyklu pryszczycy (tj. przed powrotem do normalnej diety). Zostaną zgłoszone bezwzględne i względne modyfikacje metabolitów i czynników wzrostu. Standardowe metabolity (np. poziom glukozy we krwi, trójglicerydy, cholesterol całkowity i HDL, ciała ketonowe w moczu). U wybranych pacjentów zostaną również zmierzone kwasy tłuszczowe w osoczu i pełnej krwi oraz niektóre aminokwasy.

Wpływ FMD na masę ciała pacjenta zostanie oceniony poprzez pomiar bezwzględnych i względnych zmian masy ciała podczas każdego cyklu FMD i wraz z kolejnymi cyklami.

Zmiany zachodzące w innych parametrach krwi, w tym liczbie krwinek, transaminazach asparaginianowych i alaninowych, azocie mocznikowym we krwi, kreatyninie i kwasie moczowym, białku C-reaktywnym, białkach całkowitych i albuminie, będą również mierzone przed i na końcu każdego cyklu pryszczycy.

Wreszcie, wywołane dietą zmiany w profilach kwasów tłuszczowych i fosfolipidów we krwi obwodowej, a także w populacjach komórek odpornościowych, zostaną ocenione u wybranych pacjentów w ramach analiz eksploracyjnych.