Sikkerhet, gjennomførbarhet og metabolske effekter av fastende etterlignende diett (FMD) hos kreftpasienter

Tumorceller og normale celler viser differensiell følsomhet for nærings- og vekstfaktormangel. På grunn av høye spredningshastigheter er de fleste tumorceller avhengige av kontinuerlig energi og metabolsk påfyll for å fornye og duplisere sine intracellulære komponenter, slik som lipidmembraner, organeller, DNA og proteiner; dessuten, som en konsekvens av konstitutiv aktivering av onkogene veier, er de ikke i stand til å stoppe spredningen deres under sult. Dette utsetter dem for akutt energisk og anabolsk krise når næringsstoffer (f. glukose, aminosyrer) og vekstfaktorer (f.eks. insulin) i det ekstracellulære miljøet er knappe. Sultindusert toksisitet er enda høyere når tumorceller utsettes for cytotoksiske forbindelser, slik som DNA-skadelige midler. Faktisk krever reparasjonsmekanismer som er essensielle for å overleve skade indusert av cytotoksisk kjemoterapi energi (i form av ATP-enheter) og metabolske forløpere (f.eks. nukleotider) som potensielt reduseres på tumorstedet under næringsmangel.

Motsatt er celler i sunt vev mer i stand til å tilpasse sin spredning og metabolisme til den metabolske konteksten. Under tilstander med mangel på næringsstoffer og vekstfaktorer går de fleste normale celler inn i en rolig proliferativ status, og reduserer dermed energi- og metabolittkrevende prosesser, slik som DNA-, lipid- og proteinsyntese; de aktiverer også katabolske prosesser, som autofagi, som gir den minimale mengden metabolitter for å overleve sult. Proliferativ hvile forhindrer ikke bare forekomsten av skade på intracellulære strukturer og orgeneller, men favoriserer også deres reparasjon ved å spare energienheter og essensielle metabolitter.

Denne differensielle responsen på sult fra kreft og normale celler kan potensielt utnyttes til å selektivt målrette in vivo humane kreftformer, mens man sparer sunt vev. Syklisk faste eller en plantebasert, kaloribegrenset diett med lavt proteininnhold kjent som fasting-mimicing diet (FMD), er to tilnærminger som har dukket opp de siste årene for selektivt å målrette de metabolske sårbarhetene til ondartede celler. Faktisk er de i stand til å indusere meningsfulle modifikasjoner i systemisk metabolisme, for eksempel reduksjon av blodsukkerinsulin og insulinlignende vekstfaktor (IGF-1) hos både mus og friske frivillige.

Studier utført i prekliniske modeller av flere kreftformer har vist at syklisk faste/MKS gir synergistiske antikrefteffekter når de kombineres med cytotoksisk kjemoterapi, samtidig som den beskytter normalt vev og stimulerer antitumorimmunitet. Så langt har bare noen få studier testet effekten av faste/MKS hos friske frivillige eller kreftpasienter.

Hos friske frivillige har tre påfølgende sykluser av MKS vist seg å være trygge og assosiert med meningsfulle endringer i risikofaktorer for kroniske sykdommer. Hos kreftpasienter har noen få små studier vist at korttidsfaste (1-3 dager på rad hver 3.-4. uke) er mulig og trygt i kombinasjon med standard kjemoterapi, inkludert platinabasert kjemoterapi. Effekten av MKS hos kreftpasienter er imidlertid ikke undersøkt så langt.

Denne studien tar sikte på å teste sikkerheten, gjennomførbarheten og de metabolske effektene av den faste-etterlignende dietten (FMD) hos pasienter med forskjellige ondartede neoplasmer.

Pasienter som er svært motiverte for å følge MKS i kombinasjon med deres standardbehandlinger, vil bli vurdert for å delta i denne studien. Alle påmeldte pasienter vil bli foreskrevet det samme 5-dagers FMD-regimet, som består av en kaloribegrenset (ca. 600 kcal på dag 1, 300 kcal/dag på dag 2 til 5), lavkarbohydrat- og lavproteindiett, som vil gjentas hver 21.-28. dag. Maksimalt 8 påfølgende MKS-sykluser vil bli foreskrevet. I løpet av hver av de 5 dagene på MKS vil pasienter ha minst én daglig kontakt (via e-post eller telefon) med studiepersonalet for å kommunisere kroppsvekt, blodtrykk, helsetilstander, uønskede hendelser og mengden mat og drikke som er introdusert (også rapportert i daglige matdagbøker). I intervallet mellom påfølgende MKS-sykluser vil pasienter ikke bli foreskrevet noen vedlikeholdsdiett, men vil motta generiske kostholdsanbefalinger basert på World Cancer Research Fund (WCRF 2007) eller American Cancer Society (ACS 2012) anbefalinger for kreftforebygging og kreftoverlevere.

Pasienter med en hvilken som helst malignitet, bortsett fra småcellede nevroendokrine svulster, og et hvilket som helst sykdomsstadium er potensielt kvalifisert for denne studien. Pasienter med kroppsmasseindeks (BMI) < 20 kg/m2, samt pasienter som har mistet mer enn 5 % av basalvekten i løpet av de siste 3 månedene, vil bli ekskludert fra studien. Pasienter med alvorlige komorbiditeter eller diabetes mellitus som krever farmakologisk behandling, vil også bli ekskludert. FMD vil bli permanent seponert i tilfelle av MMD-relaterte grad 4 bivirkninger (AE) eller alvorlige bivirkninger (SAE), eller i tilfelle at pasientens BMI går under 20 kg/m2 under FMD og ikke gjenopprettes mellom to påfølgende MKS-sykluser.

Pasienter som er registrert i denne studien vil motta standardbehandling for sin svulst, inkludert kjemoterapi, strålebehandling, molekylær målterapi, immunterapi eller best støttende behandling. Både pasienter med metastatisk sykdom og pasienter som gjennomgår adjuvant terapi etter kurativ kirurgi vil være kandidater til å gå inn i denne protokollen.

Det primære endepunktet for studien er sikkerheten til MKS i kombinasjon med standard antitumorbehandlinger. Sikkerhet vil bli vurdert ved å rapportere og gradere MKS-relaterte bivirkninger i henhold til NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAEs) v 4.03. SAEs vil også bli rapportert.

MKS-gjennomførbarhet, MKS-induserte metabolske effekter, vektendringer og modifikasjoner av andre blod- og biokjemiske parametere vil være sekundære endepunkter.

Gjennomførbarhet vil bli vurdert ved å evaluere pasientens evne til å overholde den foreskrevne diettordningen. For å gjøre dette, vil alle pasienter fylle en daglig matdagbok i løpet av hver av de 5 dagene på MKS. På slutten av studien vil dagbøker bli analysert. Basert på tilstedeværelsen av større og mindre avvik fra den foreskrevne diettordningen, vil pasienter bli definert som «compliant» eller «not compliant».

MKS-induserte metabolske effekter vil bli kvantifisert ved å måle blod- og urinmetabolitter og vekstfaktorer før initiering og ved fullføring av hver MKS-syklus (dvs. før du gjenopptar normal diett). Absolutte og relative metabolitt- og vekstfaktormodifikasjoner vil bli rapportert. Standard metabolitter (f.eks. blodsukker, triglyserider, total- og HDL-kolesterol, urinketonlegemer) vil bli målt. Hos utvalgte pasienter vil plasma- og fullblodsfettsyrer og noen aminosyrer også bli målt.

Effekten av MKS på pasientvekt vil bli vurdert ved å måle absolutte og relative vektendringer i løpet av hver MKS-syklus og sammen med påfølgende sykluser.

Endringer som skjer i andre blodparametere, inkludert blodcelletall, aspartat- og alanintransaminaser, blodureanitrogen, kreatinin og urinsyre, C-reaktivt protein, totalt proteiner og albumin, vil også bli målt før og ved slutten av hver MKS-syklus.

Til slutt vil diett-induserte endringer i perifere blodfettsyre- og fosfolipidprofiler, samt av immuncellepopulasjoner, bli vurdert hos utvalgte pasienter som utforskende analyser.