Bezpečnost, proveditelnost a metabolické účinky hladovějící diety (FMD) u pacientů s rakovinou

Nádorové a normální buňky vykazují rozdílnou citlivost na nedostatek živin a růstových faktorů. Kvůli vysokým rychlostem proliferace je většina nádorových buněk závislá na nepřetržitém energetickém a metabolickém doplňování při obnově a duplikaci svých intracelulárních složek, jako jsou lipidové membrány, organely, DNA a proteiny; navíc v důsledku konstitutivní aktivace onkogenních drah nejsou schopny zastavit jejich proliferaci během hladovění. To je vystavuje akutní energetické a anabolické krizi, když živiny (např. glukóza, aminokyseliny) a růstové faktory (např. inzulín) v extracelulárním prostředí jsou vzácné. Toxicita vyvolaná hladověním je ještě vyšší, když jsou nádorové buňky vystaveny cytotoxickým sloučeninám, jako jsou činidla poškozující DNA. Opravné mechanismy, které jsou nezbytné pro přežití poškození vyvolaného cytotoxickou chemoterapií, skutečně vyžadují energii (ve formě jednotek ATP) a metabolické prekurzory (např. nukleotidy), které jsou potenciálně redukovány v místě nádoru během nedostatku živin.

Naopak buňky zdravých tkání jsou schopnější přizpůsobit svou proliferaci a metabolismus metabolickému kontextu. V podmínkách nedostatku živin a růstových faktorů se většina normálních buněk dostává do klidového proliferačního stavu, čímž se snižují procesy vyžadující energii a metabolity, jako je syntéza DNA, lipidů a proteinů; aktivují také katabolické procesy, jako je autofagie, které poskytují minimální množství metabolitů pro přežití hladovění. Proliferativní klid nejen zabraňuje výskytu poškození intracelulárních struktur a orgenel, ale také podporuje jejich opravu tím, že šetří energetické jednotky a esenciální metabolity.

Tato rozdílná reakce na hladovění rakovinou a normálními buňkami by mohla být potenciálně využita k selektivnímu zacílení na lidské rakoviny in vivo při současném zachování zdravých tkání. Cyklický půst nebo rostlinná, kaloricky omezená, nízkosacharidová dieta s nízkým obsahem bílkovin známá jako fasting mimicking diet (FMD), jsou dva přístupy, které se objevily v posledních letech, aby se selektivně zaměřily na metabolická zranitelnost maligních buněk. Ve skutečnosti jsou schopny vyvolat významné modifikace v systémovém metabolismu, jako je snížení hladiny inzulínu v krvi glukózy a inzulínu podobného růstového faktoru (IGF-1) jak u myší, tak u zdravých dobrovolníků.

Studie provedené na preklinických modelech několika druhů rakoviny prokázaly, že cyklické hladovění/slintavka a krívačka v kombinaci s cytotoxickou chemoterapií vytváří synergické protirakovinné účinky, přičemž chrání normální tkáně a stimuluje protinádorovou imunitu. Dosud jen několik studií testovalo účinky hladovění/slintavky u zdravých dobrovolníků nebo pacientů s rakovinou.

U zdravých dobrovolníků se tři po sobě jdoucí cykly slintavky a kulhavky prokázaly jako bezpečné a spojené s významnými změnami rizikových faktorů chronických onemocnění. U pacientů s rakovinou několik malých studií prokázalo, že krátkodobé hladovění (1-3 po sobě jdoucí dny každé 3-4 týdny) je proveditelné a bezpečné v kombinaci se standardní chemoterapií, včetně chemoterapie na bázi platiny. Účinky slintavky a kulhavky u pacientů s rakovinou však dosud nebyly zkoumány.

Tato studie si klade za cíl otestovat bezpečnost, proveditelnost a metabolické účinky diety napodobující hladovění (FMD) u pacientů s různými maligními novotvary.

Pro zařazení do této studie budou zvažováni pacienti vysoce motivovaní k následování FMD v kombinaci s jejich standardní léčbou. Všem zařazeným pacientům bude předepsán stejný 5denní režim slintavky, který se skládá z nízkokalorické (asi 600 kcal v den 1, 300 kcal/den ve dnech 2 až 5), nízkosacharidové diety s nízkým obsahem bílkovin, která se bude opakovat každých 21-28 dní. Bude předepsáno maximálně 8 po sobě jdoucích cyklů FMD. Během každého z 5 dnů na slintavce a kulhavce budou mít pacienti alespoň jeden denní kontakt (e-mailem nebo telefonicky) s personálem studie, aby jim sdělili tělesnou hmotnost, krevní tlak, zdravotní stav, nežádoucí účinky a množství podávaného jídla a nápojů (také zaznamenané v denních stravovacích denících). V intervalu mezi po sobě jdoucími cykly slintavky a kulhavky nebude pacientům předepsána žádná udržovací dieta, ale dostanou generická dietní doporučení založená na doporučeních Světového fondu pro výzkum rakoviny (WCRF 2007) nebo American Cancer Society (ACS 2012) pro prevenci rakoviny a pacienty, kteří rakovinu přežili.

Pro tuto studii jsou potenciálně vhodní pacienti s jakoukoli malignitou, s výjimkou malobuněčných neuroendokrinních nádorů, a v jakémkoli stádiu onemocnění. Ze studie budou vyloučeni pacienti s indexem tělesné hmotnosti (BMI) < 20 kg/m2 a také pacienti, kteří za poslední 3 měsíce ztratili více než 5 % své bazální hmotnosti. Pacienti se závažnými komorbiditami nebo diabetes mellitus vyžadující farmakologickou léčbu budou rovněž vyloučeni. Slintavka a kulhavka bude trvale ukončena v případě slintavky a kulhavky souvisejících s 4. stupněm nežádoucích příhod (AE) nebo závažných nežádoucích příhod (SAEs), nebo v případě, že BMI pacienta během FMD klesne pod 20 kg/m2 a neobnoví se mezi dvěma po sobě jdoucích cyklech FMD.

Pacienti zařazení do této studie dostanou standardní léčbu svého nádoru, včetně chemoterapie, radioterapie, molekulární cílové terapie, imunoterapie nebo nejlepší podpůrné péče. Do tohoto protokolu budou kandidáti jak pacienti s metastatickým onemocněním, tak pacienti podstupující adjuvantní terapii po kurativní operaci.

Primárním cílovým parametrem studie je bezpečnost FMD v kombinaci se standardní protinádorovou léčbou. Bezpečnost bude posouzena nahlášením a klasifikací nežádoucích účinků souvisejících s slintavkou a kulhavkou podle Společných terminologických kritérií NCI pro nežádoucí příhody (CTCAE) v 4.03. SAE budou také hlášeny.

Proveditelnost slintavky a kulhavky, metabolické účinky vyvolané slintavkou a kulhavkou, změny hmotnosti a modifikace dalších krevních a biochemických parametrů budou sekundárními cílovými body.

Proveditelnost bude posouzena hodnocením schopnosti pacienta dodržovat předepsané dietní schéma. Za tímto účelem budou všichni pacienti během každého z 5 dnů na FMD vyplňovat denní deník jídla. Na konci studie budou deníky analyzovány. Na základě přítomnosti větších a menších odchylek od předepsaného dietního schématu budou pacienti definováni jako „dodržující“ nebo „nevyhovující“.

Metabolické účinky vyvolané slintavkou a kulhavkou budou kvantifikovány měřením krevních a močových metabolitů a růstových faktorů před zahájením a po dokončení každého cyklu slintavky a kulhavky (tj. před obnovením normální stravy). Budou uvedeny absolutní a relativní modifikace metabolitů a růstových faktorů. Standardní metabolity (např. glykémie, triglyceridů, celkového a HDL cholesterolu, ketolátek v moči). U vybraných pacientů budou měřeny také mastné kyseliny v plazmě a plné krvi a některé aminokyseliny.

Účinek FMD na hmotnost pacienta bude hodnocen měřením absolutních a relativních změn hmotnosti během každého cyklu FMD a spolu s následujícími cykly.

Před a na konci každého cyklu slintavky a kulhavky budou rovněž měřeny změny ostatních krevních parametrů, včetně počtu krvinek, aspartátových a alaninových transamináz, dusíku močoviny v krvi, kreatininu a kyseliny močové, C reaktivního proteinu, celkových proteinů a albuminu.

Nakonec dietou indukované změny v profilech mastných kyselin a fosfolipidů periferní krve, stejně jako v populacích imunitních buněk, budou u vybraných pacientů hodnoceny jako exploratorní analýzy.