Безопасность, осуществимость и метаболические эффекты диеты, имитирующей голодание (FMD), у больных раком

Опухолевые и нормальные клетки проявляют разную чувствительность к дефициту питательных веществ и факторов роста. Из-за высоких скоростей пролиферации большинство опухолевых клеток зависят от непрерывного восстановления энергии и метаболизма для обновления и дублирования своих внутриклеточных компонентов, таких как липидные мембраны, органеллы, ДНК и белки; кроме того, вследствие конститутивной активации онкогенных путей они не способны остановить свою пролиферацию во время голодания. Это подвергает их острому энергетическому и анаболическому кризису, когда питательные вещества (например, глюкоза, аминокислоты) и факторы роста (например, инсулин) во внеклеточной среде мало. Токсичность, вызванная голоданием, еще выше, когда опухолевые клетки подвергаются воздействию цитотоксических соединений, таких как агенты, повреждающие ДНК. Действительно, механизмы репарации, которые необходимы для выживания повреждений, вызванных цитотоксической химиотерапией, требуют энергии (в форме единиц АТФ) и метаболических предшественников (например, нуклеотидов), которые потенциально восстанавливаются в месте опухоли во время лишения питательных веществ.

И наоборот, клетки здоровых тканей более способны адаптировать свою пролиферацию и метаболизм к метаболическим условиям. В условиях лишения питательных веществ и факторов роста большинство нормальных клеток переходят в состояние покоя пролиферации, тем самым снижая процессы, требующие энергии и метаболитов, такие как синтез ДНК, липидов и белков; они также активируют катаболические процессы, такие как аутофагия, которые обеспечивают минимальное количество метаболитов, чтобы пережить голодание. Пролиферативный покой не только предотвращает возникновение повреждений внутриклеточных структур и органоидов, но также способствует их восстановлению за счет сохранения единиц энергии и основных метаболитов.

Эта дифференциальная реакция раковых и нормальных клеток на голодание потенциально может быть использована для избирательного воздействия на рак человека in vivo, при этом щадя здоровые ткани. Циклическое голодание или диета на растительной основе с ограничением калорий, низким содержанием углеводов и низким содержанием белка, известная как диета, имитирующая голодание (FMD), — это два подхода, которые появились в последние годы для избирательного воздействия на метаболические уязвимости злокачественных клеток. Действительно, они способны вызывать значимые изменения системного метаболизма, такие как снижение уровня глюкозы в крови, инсулина и инсулиноподобного фактора роста (IGF-1) как у мышей, так и у здоровых добровольцев.

Исследования, проведенные на доклинических моделях нескольких видов рака, показали, что циклическое голодание/ящур в сочетании с цитотоксической химиотерапией производят синергетический противораковый эффект, защищая нормальные ткани и стимулируя противоопухолевый иммунитет. До сих пор лишь в нескольких исследованиях изучалось влияние голодания/ящура на здоровых добровольцах или больных раком.

Было показано, что у здоровых добровольцев три последовательных цикла ящура безопасны и связаны со значительными изменениями факторов риска хронических заболеваний. У больных раком несколько небольших исследований показали, что краткосрочное голодание (1-3 дня подряд каждые 3-4 недели) возможно и безопасно в сочетании со стандартной химиотерапией, включая химиотерапию на основе препаратов платины. Однако влияние ящура на онкологических больных до сих пор не исследовано.

Это исследование направлено на проверку безопасности, осуществимости и метаболических эффектов диеты, имитирующей голодание (FMD), у пациентов с различными злокачественными новообразованиями.

Пациенты с высокой мотивацией следовать ящуру в сочетании со стандартными методами лечения будут рассматриваться для включения в это исследование. Всем зарегистрированным пациентам будет назначена одна и та же 5-дневная схема лечения ящура, состоящая из низкокалорийной (около 600 ккал в 1-й день, 300 ккал/в день со 2-го по 5-й день), низкоуглеводной и низкобелковой диеты, будет повторяться каждые 21-28 дней. Будет предписано максимум 8 последовательных циклов FMD. В течение каждого из 5 дней ящура пациенты будут иметь по крайней мере один ежедневный контакт (по электронной почте или телефону) с персоналом исследования, чтобы сообщить о массе тела, артериальном давлении, состоянии здоровья, нежелательных явлениях и количестве введенных продуктов питания и напитков (также сообщается в ежедневных пищевых дневниках). В промежутке между последовательными циклами ящура пациентам не будет назначена какая-либо поддерживающая диета, но они получат общие диетические рекомендации, основанные на рекомендациях Всемирного фонда исследования рака (WCRF 2007) или Американского онкологического общества (ACS 2012) для профилактики рака и выживших после рака.

Пациенты с любым злокачественным новообразованием, кроме мелкоклеточных нейроэндокринных опухолей, и любой стадией заболевания потенциально подходят для данного исследования. Из исследования исключаются пациенты с индексом массы тела (ИМТ) < 20 кг/м2, а также пациенты, потерявшие более 5% исходной массы тела за последние 3 месяца. Пациенты с тяжелыми сопутствующими заболеваниями или сахарным диабетом, требующие медикаментозного лечения, также будут исключены. Ящур будет окончательно прекращен в случае связанных с ящуром нежелательных явлений (НЯ) 4-й степени или серьезных нежелательных явлений (СНЯ), или в случае, если ИМТ пациента опустится ниже 20 кг/м2 во время ящура и не восстановится между двумя последовательные циклы ФМД.

Пациенты, включенные в это исследование, будут получать стандартное лечение своей опухоли, включая химиотерапию, лучевую терапию, молекулярную таргетную терапию, иммунотерапию или наилучшую поддерживающую терапию. Кандидатами на участие в этом протоколе будут как пациенты с метастатическим заболеванием, так и пациенты, проходящие адъювантную терапию после лечебной хирургии.

Первичной конечной точкой исследования является безопасность ящура в сочетании со стандартными противоопухолевыми методами лечения. Безопасность будет оцениваться путем сообщения и классификации НЯ, связанных с ящуром, в соответствии с Общими терминологическими критериями нежелательных явлений NCI (CTCAE) v 4.03. Также будет сообщено о SAE.

Выполнимость ящура, метаболические эффекты, вызванные ящуром, изменения веса и модификации других показателей крови и биохимических параметров будут вторичными конечными точками.

Осуществимость будет оцениваться путем оценки способности пациента соблюдать предписанную диетическую схему. Для этого все пациенты будут заполнять ежедневный пищевой дневник в течение каждого из 5 дней ящура. В конце исследования дневники будут проанализированы. На основании наличия больших и малых отклонений от предписанной диетической схемы пациенты будут определены как «соответствующие» или «не соблюдающие».

Метаболические эффекты, вызванные ящуром, будут количественно оцениваться путем измерения метаболитов в крови и моче и факторов роста до начала и по завершении каждого цикла ящура (т. перед тем, как вернуться к обычному питанию). Будет сообщено об абсолютных и относительных модификациях метаболитов и факторов роста. Стандартные метаболиты (например, будут измеряться глюкоза крови, триглицериды, общий холестерин и холестерин ЛПВП, кетоновые тела мочи). У отдельных пациентов также будут измеряться жирные кислоты плазмы и цельной крови, а также некоторые аминокислоты.

Влияние FMD на массу тела пациента будет оцениваться путем измерения абсолютных и относительных изменений веса во время каждого цикла FMD и наряду с последующими циклами.

Изменения, происходящие в других параметрах крови, включая количество клеток крови, аспарагиновые и аланиновые трансаминазы, азот мочевины крови, креатинин и мочевую кислоту, С-реактивный белок, общий белок и альбумин, также будут измеряться до и в конце каждого цикла ящура.

Наконец, диетические изменения в профилях жирных кислот и фосфолипидов периферической крови, а также популяции иммунных клеток будут оцениваться у отдельных пациентов в качестве исследовательского анализа.