がん患者における断食模倣食（FMD）の安全性、実現可能性、および代謝効果

腫瘍細胞と正常細胞は、栄養素と成長因子の欠乏に対して異なる感受性を示します。 増殖率が高いため、ほとんどの腫瘍細胞は、脂質膜、細胞小器官、DNA、タンパク質などの細胞内成分を更新して複製するために、継続的なエネルギーと代謝の補充に依存しています。さらに、発癌経路の構成的活性化の結果として、彼らは飢餓中に増殖を止めることができません。 これにより、栄養素（例えば、 グルコース、アミノ酸) および成長因子 (e.g. 細胞外環境のインスリン) は不足しています。 飢餓による毒性は、腫瘍細胞が DNA 損傷剤などの細胞毒性化合物にさらされるとさらに高くなります。 実際、細胞傷害性化学療法によって誘発された損傷を乗り切るために不可欠な修復メカニズムには、エネルギー (ATP ユニットの形で) と代謝前駆体 (ヌクレオチドなど) が必要であり、これらは栄養欠乏時に腫瘍部位で潜在的に減少します。

逆に、健康な組織の細胞は、その増殖と代謝を代謝の状況に適応させる能力が高くなります。 栄養素と成長因子が欠乏した状態では、ほとんどの正常な細胞が静止増殖状態に入り、DNA、脂質、タンパク質合成などのエネルギーと代謝産物を必要とするプロセスが減少します。それらはまた、オートファジーなどの異化プロセスを活性化します。これは、飢餓を乗り切るための最小限の量の代謝産物を提供します。 増殖静止は、細胞内構造および細胞小器官への損傷の発生を防ぐだけでなく、エネルギー単位と必須代謝産物を節約することによってそれらの修復を促進します。

がん細胞と正常細胞による飢餓に対するこの異なる反応は、健康な組織を温存しながら、生体内のヒトがんを選択的に標的にするために利用される可能性があります。 周期的な断食、または断食模倣食 (FMD) として知られる植物ベースのカロリー制限された低炭水化物低タンパク質食は、悪性細胞の代謝脆弱性を選択的に標的とするために近年出現した 2 つのアプローチです。 実際、それらは、マウスと健康なボランティアの両方で、血糖インスリンとインスリン様成長因子（IGF-1）の減少など、全身代謝に意味のある変更を誘発することができます。

いくつかの癌の前臨床モデルで実施された研究は、正常組織を保護し、抗腫瘍免疫を刺激しながら、細胞傷害性化学療法と組み合わせると、周期的絶食/口蹄疫が相乗的な抗癌効果を生み出すことを実証しました。 これまでのところ、健康な志願者または癌患者における断食/口蹄疫の影響をテストした研究はごくわずかです.

健康なボランティアでは、口蹄疫の 3 つの連続したサイクルは安全であり、慢性疾患の危険因子の有意な変化と関連していることが示されています。 がん患者では、プラチナベースの化学療法を含む標準的な化学療法と組み合わせて、短期間の絶食（3〜4週間ごとに1〜3日連続）が実現可能であり、安全であることがいくつかの小規模な研究で実証されています. ただし、がん患者における口蹄疫の影響はこれまで調査されていません。

この研究は、さまざまな悪性新生物の患者における絶食模倣食（FMD）の安全性、実現可能性、および代謝効果をテストすることを目的としています。

標準治療と組み合わせてFMDに従うことに非常に意欲的な患者は、この研究への登録が考慮されます。 登録されたすべての患者は、同じ5日間のFMDレジメンを処方されます。これは、カロリー制限（1日目に約600 Kcal、2〜5日目に300 Kcal /日）、低炭水化物、低タンパク質の食事で構成されます。 21～28日ごとに繰り返されます。 最大 8 回の連続 FMD サイクルが処方されます。 FMDの5日間のそれぞれの間、患者は、体重、血圧、健康状態、有害事象、および導入された飲食物の量を伝えるために、研究スタッフと（電子メールまたは電話で）少なくとも1日1回連絡を取ります（また毎日の食事日記で報告されています）。 連続する FMD サイクルの合間に、患者は維持食を処方されませんが、世界がん研究基金 (WCRF 2007) または米国がん協会 (ACS 2012) のがん予防およびがんサバイバーへの推奨に基づく一般的な食事の推奨を受けます。

小細胞神経内分泌腫瘍を除く悪性腫瘍の患者、およびあらゆる病期の患者は、この研究の対象となる可能性があります。 肥満度指数 (BMI) < 20 kg/m2 の患者、および過去 3 か月間に基礎体重の 5% 以上を失った患者は、研究から除外されます。 重度の併存症、または薬物療法を必要とする真性糖尿病の患者も除外されます。 FMD 関連のグレード 4 の有害事象 (AE) または重篤な有害事象 (SAE) の場合、または FMD 中に患者の BMI が 20 kg/m2 を下回り、連続FMDサイクル。

この研究に登録された患者は、化学療法、放射線療法、分子標的療法、免疫療法、最善の支持療法など、腫瘍に対する標準治療を受けます。 転移性疾患の患者と治癒手術後に補助療法を受けている患者の両方が、このプロトコルに参加する候補となります。

この研究の主要評価項目は、標準的な抗腫瘍治療と組み合わせた FMD の安全性です。 安全性は、NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAEs) v 4.03 に従って FMD 関連の AE を報告および等級付けすることによって評価されます。 SAEも報告されます。

口蹄疫の実現可能性、口蹄疫による代謝効果、体重変化、その他の血液および生化学的パラメータの変化が副次評価項目となります。

実現可能性は、処方された食事計画を順守する患者の能力を評価することによって評価されます。 そうするために、すべての患者は、FMDの5日間のそれぞれの間に毎日の食事日記を記入します. 研究の最後に、日記が分析されます。 処方された食事計画からの大小の逸脱の存在に基づいて、患者は「順守」または「順守していない」と定義されます。

FMD による代謝効果は、各 FMD サイクルの開始前と完了時に血液と尿の代謝物と成長因子を測定することによって定量化されます (つまり、 通常の食事を再開する前に）。 絶対的および相対的な代謝産物および成長因子の修飾が報告されます。 標準代謝物 (例: 血糖値、トリグリセリド、総コレステロールと HDL コレステロール、尿中ケトン体）が測定されます。 一部の患者では、血漿および全血の脂肪酸と一部のアミノ酸も測定されます。

患者の体重に対する FMD の影響は、各 FMD サイクル中およびその後のサイクル中の絶対的および相対的な体重変化を測定することによって評価されます。

血球数、アスパラギン酸およびアラニン トランスアミナーゼ、血中尿素窒素、クレアチニンおよび尿酸、C 反応性タンパク質、総タンパク質およびアルブミンなど、他の血液パラメーターで発生する変化も、各 FMD サイクルの前後に測定されます。

最後に、末梢血脂肪酸およびリン脂質プロファイル、ならびに免疫細胞集団の食事誘発性の変化が、探索的分析として選択された患者で評価されます。