Säkerhet, genomförbarhet och metaboliska effekter av fastehärmardieten (FMD) hos cancerpatienter

Tumörceller och normala celler uppvisar differentiell känslighet för brist på näringsämnen och tillväxtfaktorer. På grund av höga spridningshastigheter är de flesta tumörceller beroende av kontinuerlig energi och metabolisk påfyllning för att förnya och duplicera sina intracellulära komponenter, såsom lipidmembran, organeller, DNA och proteiner; dessutom, som en konsekvens av konstitutiv aktivering av onkogena vägar, kan de inte stoppa sin proliferation under svält. Detta utsätter dem för en akut energisk och anabol kris när näringsämnen (t.ex. glukos, aminosyror) och tillväxtfaktorer (t.ex. insulin) i den extracellulära miljön är knappa. Svältinducerad toxicitet är ännu högre när tumörceller exponeras för cytotoxiska föreningar, såsom DNA-skadande medel. I själva verket kräver reparationsmekanismer som är väsentliga för att överleva skada inducerad av cytotoxisk kemoterapi energi (i form av ATP-enheter) och metaboliska prekursorer (t.ex. nukleotider) som potentiellt reduceras vid tumörstället under näringsbrist.

Omvänt är celler i friska vävnader mer kapabla att anpassa sin proliferation och metabolism till den metaboliska kontexturen. Under tillstånd med brist på näringsämnen och tillväxtfaktorer går de flesta normala celler in i en vilande proliferativ status, vilket reducerar energi- och metabolitkrävande processer, såsom DNA-, lipid- och proteinsyntes; de aktiverar också kataboliska processer, såsom autofagi, som ger den minimala mängden metaboliter för att överleva svält. Proliferativ vila förhindrar inte bara uppkomsten av skador på intracellulära strukturer och orgeneller, utan gynnar också deras reparation genom att spara energienheter och väsentliga metaboliter.

Detta differentiella svar på svält av cancer och normala celler skulle potentiellt kunna utnyttjas för att selektivt rikta in vivo humana cancerformer, samtidigt som friska vävnader skonas. Cyklisk fasta eller en växtbaserad, kaloribegränsad diet med lågt proteininnehåll, känd som fastehärmande diet (FMD), är två tillvägagångssätt som har dykt upp de senaste åren för att selektivt rikta in sig på de metaboliska sårbarheterna hos maligna celler. De är faktiskt kapabla att inducera meningsfulla förändringar i systemisk metabolism, såsom minskning av blodsockerinsulin och insulinliknande tillväxtfaktor (IGF-1) hos både möss och friska frivilliga.

Studier utförda i prekliniska modeller av flera cancerformer har visat att cyklisk fasta/mul- och klövsjuka ger synergistiska anticancereffekter i kombination med cytotoxisk kemoterapi, samtidigt som det skyddar normala vävnader och stimulerar antitumörimmunitet. Hittills har endast ett fåtal studier testat effekterna av fasta/mul- och klövsjuka hos friska frivilliga eller cancerpatienter.

Hos friska frivilliga har tre på varandra följande cykler av mul- och klövsjuka visat sig vara säkra och associerade med meningsfulla förändringar i riskfaktorer för kroniska sjukdomar. Hos cancerpatienter har några små studier visat att korttidsfasta (1-3 dagar i följd var 3-4 vecka) är genomförbart och säkert i kombination med standardkemoterapi, inklusive platinabaserad kemoterapi. Effekterna av mul- och klövsjuka hos cancerpatienter har dock ännu inte undersökts.

Denna studie syftar till att testa säkerheten, genomförbarheten och metaboliska effekterna av den fastehärmande dieten (FMD) hos patienter med olika maligna neoplasmer.

Patienter som är mycket motiverade att följa MKS i kombination med sina standardbehandlingar kommer att övervägas för inskrivning i denna studie. Alla inskrivna patienter kommer att ordineras samma 5-dagars MKS-kur, som består av en kaloribegränsad (cirka 600 Kcal dag 1, 300 Kcal/dag dag 2 till 5), lågkolhydrat-, lågproteindiet, som kommer att upprepas var 21-28:e dag. Maximalt 8 på varandra följande MKS-cykler kommer att föreskrivas. Under var och en av de 5 dagarna på mul- och klövsjuka kommer patienter att ha minst en daglig kontakt (via e-post eller telefon) med studiepersonalen för att kommunicera kroppsvikt, blodtryck, hälsotillstånd, biverkningar och mängden mat och dryck som introduceras (även rapporteras i dagliga matdagböcker). Under intervallet mellan på varandra följande mul- och klövsjuka cykler kommer patienter inte att ordineras någon underhållsdiet, utan kommer att få generiska kostrekommendationer baserade på World Cancer Research Fund (WCRF 2007) eller American Cancer Society (ACS 2012) rekommendationer för cancerprevention och canceröverlevande.

Patienter med alla maligniteter, förutom småcelliga neuroendokrina tumörer, och alla sjukdomsstadier är potentiellt kvalificerade för denna studie. Patienter med ett body mass index (BMI) < 20 kg/m2, samt patienter som förlorat mer än 5 % av sin basala vikt under de senaste 3 månaderna, kommer att exkluderas från studien. Patienter med svåra komorbiditeter eller diabetes mellitus som kräver farmakologisk terapi kommer också att exkluderas. MKS kommer att avbrytas permanent vid mul- och klövsjuka-relaterade biverkningar av grad 4 (AE) eller allvarliga biverkningar (SAE), eller om patientens BMI går under 20 kg/m2 under MKS och inte återställs mellan två på varandra följande MKS-cykler.

Patienter som är inskrivna i denna studie kommer att få standardbehandling för sin tumör, inklusive kemoterapi, strålbehandling, molekylär målterapi, immunterapi eller bästa stödjande vård. Både patienter med metastaserande sjukdom och patienter som genomgår adjuvant terapi efter kurativ kirurgi kommer att vara kandidater för detta protokoll.

Studiens primära effektmått är säkerheten för MKS i kombination med standardbehandlingar mot tumörer. Säkerheten kommer att bedömas genom att rapportera och betygsätta MKS-relaterade biverkningar enligt NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAEs) v 4.03. SAE kommer också att rapporteras.

Möjligheten till mul- och klövsjuka, MKS-inducerade metaboliska effekter, viktförändringar och modifieringar av andra blod- och biokemiska parametrar kommer att vara sekundära effektmått.

Genomförbarheten kommer att bedömas genom att utvärdera patientens förmåga att följa det föreskrivna kostschemat. För att göra det kommer alla patienter att fylla i en daglig matdagbok under var och en av de 5 dagarna på MKS. I slutet av studien kommer dagböcker att analyseras. Baserat på förekomsten av större och mindre avvikelser från det föreskrivna kostschemat kommer patienter att definieras som "kompatibla" eller "inte kompatibla".

MKS-inducerade metaboliska effekter kommer att kvantifieras genom att mäta blod- och urinmetaboliter och tillväxtfaktorer före initieringen och vid fullbordandet av varje MKS-cykel (dvs. innan den normala kosten återupptas). Absoluta och relativa förändringar av metabolit och tillväxtfaktorer kommer att rapporteras. Standardmetaboliter (t.ex. blodsocker, triglycerider, total- och HDL-kolesterol, urinketonkroppar) kommer att mätas. Hos utvalda patienter kommer även plasma- och helblodsfettsyror och vissa aminosyror att mätas.

Effekten av MKS på patientens vikt kommer att bedömas genom att mäta absoluta och relativa viktförändringar under varje MKS-cykel och tillsammans med efterföljande cykler.

Förändringar som sker i andra blodparametrar, inklusive antal blodkroppar, aspartat- och alanintransaminaser, blodkarbamidkväve, kreatinin och urinsyra, C-reaktivt protein, totala proteiner och albumin, kommer också att mätas före och i slutet av varje MKS-cykel.

Slutligen kommer kostinducerade förändringar i perifera blodfettsyror och fosfolipidprofiler, såväl som av immuncellpopulationer, att bedömas hos utvalda patienter som explorativa analyser.