Innocuité, faisabilité et effets métaboliques du régime imitant le jeûne (FMD) chez les patients cancéreux

Les cellules tumorales et normales présentent une sensibilité différentielle à la privation de nutriments et de facteurs de croissance. En raison des taux de prolifération élevés, la plupart des cellules tumorales dépendent d'un renouvellement énergétique et métabolique continu pour renouveler et dupliquer leurs composants intracellulaires, tels que les membranes lipidiques, les organites, l'ADN et les protéines ; de plus, du fait de l'activation constitutive des voies oncogéniques, ils sont incapables d'arrêter leur prolifération pendant la famine. Cela les expose à une crise énergétique et anabolique aiguë lorsque les nutriments (par ex. glucose, acides aminés) et des facteurs de croissance (par ex. l'insuline) dans le milieu extracellulaire sont rares. La toxicité induite par la famine est encore plus élevée lorsque les cellules tumorales sont exposées à des composés cytotoxiques, tels que des agents endommageant l'ADN. En effet, les mécanismes de réparation essentiels pour survivre aux dommages induits par la chimiothérapie cytotoxique nécessitent de l'énergie (sous forme d'unités ATP) et des précurseurs métaboliques (par exemple, des nucléotides) qui sont potentiellement réduits au niveau du site tumoral lors de la privation de nutriments.

A l'inverse, les cellules des tissus sains sont plus capables d'adapter leur prolifération et leur métabolisme à la contexture métabolique. Dans des conditions de privation de nutriments et de facteurs de croissance, la plupart des cellules normales entrent dans un état prolifératif quiescent, réduisant ainsi les processus nécessitant de l'énergie et des métabolites, tels que la synthèse d'ADN, de lipides et de protéines ; ils activent également les processus cataboliques, tels que l'autophagie, qui fournissent la quantité minimale de métabolites pour survivre à la famine. La quiescence proliférative empêche non seulement l'apparition de dommages aux structures intracellulaires et aux orgenelles, mais favorise également leur réparation en épargnant les unités énergétiques et les métabolites essentiels.

Cette réponse différentielle à la famine par le cancer et les cellules normales pourrait être potentiellement exploitée pour cibler sélectivement les cancers humains in vivo, tout en épargnant les tissus sains. Le jeûne cyclique ou un régime à base de plantes, à faible teneur en calories et à faible teneur en glucides, connu sous le nom de régime mimétique du jeûne (FMD), sont deux approches qui ont émergé ces dernières années pour cibler sélectivement les vulnérabilités métaboliques des cellules malignes. En effet, ils sont capables d'induire des modifications significatives du métabolisme systémique, telles que la réduction de la glycémie, de l'insuline et du facteur de croissance analogue à l'insuline (IGF-1) chez les souris et les volontaires sains.

Des études réalisées dans des modèles précliniques de plusieurs cancers ont démontré que le jeûne cyclique/la fièvre aphteuse produisent des effets anticancéreux synergiques lorsqu'ils sont associés à une chimiothérapie cytotoxique, tout en protégeant les tissus normaux et en stimulant l'immunité antitumorale. Jusqu'à présent, seules quelques études ont testé les effets du jeûne/de la fièvre aphteuse chez des volontaires sains ou des patients atteints de cancer.

Chez des volontaires sains, trois cycles consécutifs de fièvre aphteuse se sont avérés sûrs et associés à des changements significatifs des facteurs de risque de maladies chroniques. Chez les patients cancéreux, quelques petites études ont démontré que le jeûne à court terme (1 à 3 jours consécutifs toutes les 3 à 4 semaines) est faisable et sûr en association avec une chimiothérapie standard, y compris une chimiothérapie à base de platine. Cependant, les effets de la fièvre aphteuse chez les patients cancéreux n'ont pas été étudiés jusqu'à présent.

Cette étude vise à tester l'innocuité, la faisabilité et les effets métaboliques du régime imitant le jeûne (FMD) chez des patients atteints de différents néoplasmes malins.

Les patients très motivés à suivre la FMD en combinaison avec leurs traitements standards seront considérés pour l'inscription à cette étude. Tous les patients inscrits se verront prescrire le même régime de 5 jours contre la fièvre aphteuse, qui consiste en un régime hypocalorique (environ 600 Kcal le jour 1, 300 Kcal/jour les jours 2 à 5), pauvre en glucides et pauvre en protéines, qui sera répété tous les 21 à 28 jours. Un maximum de 8 cycles FMD consécutifs sera prescrit. Au cours de chacun des 5 jours de fièvre aphteuse, les patients auront au moins un contact quotidien (par e-mail ou par téléphone) avec le personnel de l'étude pour communiquer leur poids corporel, leur tension artérielle, leur état de santé, les événements indésirables et la quantité d'aliments et de boissons introduits (également rapportées dans les journaux alimentaires quotidiens). Dans l'intervalle entre les cycles consécutifs de fièvre aphteuse, les patients ne se verront prescrire aucun régime d'entretien, mais recevront des recommandations diététiques génériques basées sur les recommandations du Fonds mondial de recherche sur le cancer (WCRF 2007) ou de l'American Cancer Society (ACS 2012) pour la prévention du cancer et les survivants du cancer.

Les patients atteints de toute tumeur maligne, à l'exception des tumeurs neuroendocrines à petites cellules, et de tout stade de la maladie sont potentiellement éligibles pour cette étude. Les patients ayant un indice de masse corporelle (IMC) < 20 kg/m2, ainsi que les patients ayant perdu plus de 5 % de leur poids de base au cours des 3 derniers mois, seront exclus de l'étude. Les patients présentant des comorbidités sévères ou un diabète sucré nécessitant des traitements pharmacologiques seront également exclus. La fièvre aphteuse sera définitivement arrêtée en cas d'événements indésirables (EI) ou d'événements indésirables graves (EIG) liés à la fièvre aphteuse, ou dans le cas où l'IMC du patient passe en dessous de 20 kg/m2 pendant la fièvre aphteuse et n'est pas rétabli entre deux cycles consécutifs de fièvre aphteuse.

Les patients inscrits à cette étude recevront un traitement standard pour leur tumeur, y compris la chimiothérapie, la radiothérapie, la thérapie par cible moléculaire, l'immunothérapie ou les meilleurs soins de soutien. Les patients atteints d'une maladie métastatique et les patients subissant un traitement adjuvant après une chirurgie curative seront candidats pour entrer dans ce protocole.

Le critère d'évaluation principal de l'étude est la sécurité de la fièvre aphteuse en association avec les traitements antitumoraux standards. La sécurité sera évaluée en signalant et en classant les EI liés à la fièvre aphteuse selon les Critères de terminologie communs du NCI pour les événements indésirables (CTCAE) v 4.03. Les EIG seront également signalés.

La faisabilité de la fièvre aphteuse, les effets métaboliques induits par la fièvre aphteuse, les changements de poids et les modifications d'autres paramètres sanguins et biochimiques seront des paramètres secondaires.

La faisabilité sera évaluée en évaluant la capacité du patient à se conformer au régime alimentaire prescrit. Pour ce faire, tous les patients rempliront un journal alimentaire quotidien pendant chacun des 5 jours de fièvre aphteuse. A la fin de l'étude, les journaux seront analysés. En fonction de la présence d'écarts majeurs et mineurs par rapport au régime alimentaire prescrit, les patients seront définis comme « conformes » ou « non conformes ».

Les effets métaboliques induits par la fièvre aphteuse seront quantifiés en mesurant les métabolites sanguins et urinaires et les facteurs de croissance avant le début et à la fin de chaque cycle de fièvre aphteuse (c.-à-d. avant de reprendre le régime alimentaire normal). Les modifications absolues et relatives des métabolites et des facteurs de croissance seront signalées. Métabolites standards (par ex. glycémie, triglycérides, cholestérol total et HDL, corps cétoniques urinaires) seront mesurés. Chez certains patients, les acides gras du plasma et du sang total et certains acides aminés seront également mesurés.

L'effet de la fièvre aphteuse sur le poids du patient sera évalué en mesurant les changements de poids absolus et relatifs au cours de chaque cycle de fièvre aphteuse et au cours des cycles suivants.

Les changements survenant dans d'autres paramètres sanguins, y compris le nombre de cellules sanguines, les transaminases aspartate et alanine, l'azote uréique sanguin, la créatinine et l'acide urique, la protéine C réactive, les protéines totales et l'albumine, seront également mesurés avant et à la fin de chaque cycle de fièvre aphteuse.

Enfin, les modifications induites par l'alimentation des profils d'acides gras et de phospholipides du sang périphérique, ainsi que des populations de cellules immunitaires, seront évaluées chez des patients sélectionnés dans le cadre d'analyses exploratoires.