Segurança, viabilidade e efeitos metabólicos da dieta de imitação de jejum (FMD) em pacientes com câncer

Células tumorais e normais exibem sensibilidade diferencial à privação de nutrientes e fatores de crescimento. Devido às altas taxas de proliferação, a maioria das células tumorais depende de reposição energética e metabólica contínua para renovar e duplicar seus componentes intracelulares, como membranas lipídicas, organelas, DNA e proteínas; além disso, como consequência da ativação constitutiva das vias oncogênicas, eles são incapazes de interromper sua proliferação durante o jejum. Isso os expõe a crises energéticas e anabólicas agudas quando os nutrientes (p. glicose, aminoácidos) e fatores de crescimento (por exemplo, insulina) no meio extracelular são escassos. A toxicidade induzida pela fome é ainda maior quando as células tumorais são expostas a compostos citotóxicos, como agentes que danificam o DNA. De fato, os mecanismos de reparo que são essenciais para sobreviver ao dano induzido pela quimioterapia citotóxica requerem energia (na forma de unidades de ATP) e precursores metabólicos (por exemplo, nucleotídeos) que são potencialmente reduzidos no local do tumor durante a privação de nutrientes.

Por outro lado, células de tecidos saudáveis ​​são mais capazes de adaptar sua proliferação e metabolismo à contexto metabólico. Em condições de privação de nutrientes e fatores de crescimento, a maioria das células normais entra em um estado proliferativo quiescente, reduzindo assim os processos que requerem energia e metabólitos, como DNA, síntese de proteínas e lipídios; eles também ativam processos catabólicos, como a autofagia, que fornecem a quantidade mínima de metabólitos para sobreviver à inanição. A quiescência proliferativa não apenas previne a ocorrência de danos às estruturas intracelulares e orgenelas, mas também favorece seu reparo, poupando unidades de energia e metabólitos essenciais.

Esta resposta diferencial à fome por câncer e células normais poderia ser potencialmente explorada para atingir seletivamente cânceres humanos in vivo, poupando tecidos saudáveis. O jejum cíclico ou uma dieta baseada em vegetais, com restrição de calorias e baixo teor de carboidratos, conhecida como dieta que imita o jejum (FMD), são duas abordagens que surgiram nos últimos anos para atingir seletivamente as vulnerabilidades metabólicas das células malignas. De fato, eles são capazes de induzir modificações significativas no metabolismo sistêmico, como a redução da insulina glicêmica e do fator de crescimento semelhante à insulina (IGF-1) em camundongos e voluntários saudáveis.

Estudos realizados em modelos pré-clínicos de vários tipos de câncer demonstraram que o jejum cíclico/FMD produz efeitos anticancerígenos sinérgicos quando combinados com quimioterapia citotóxica, protegendo os tecidos normais e estimulando a imunidade antitumoral. Até agora, apenas alguns estudos testaram os efeitos do jejum/FMD em voluntários saudáveis ​​ou pacientes com câncer.

Em voluntários saudáveis, três ciclos consecutivos de febre aftosa demonstraram ser seguros e associados a mudanças significativas nos fatores de risco para doenças crônicas. Em pacientes com câncer, alguns pequenos estudos demonstraram que o jejum de curto prazo (1-3 dias consecutivos a cada 3-4 semanas) é viável e seguro em combinação com a quimioterapia padrão, incluindo a quimioterapia à base de platina. No entanto, os efeitos da FMD em pacientes com câncer não foram investigados até o momento.

Este estudo tem como objetivo testar a segurança, viabilidade e efeitos metabólicos da dieta imitando jejum (FMD) em pacientes com diferentes neoplasias malignas.

Pacientes altamente motivados a seguir a FMD em combinação com seus tratamentos padrão serão considerados para inclusão neste estudo. Todos os pacientes inscritos receberão o mesmo regime de FMD de 5 dias, que consiste em uma dieta com restrição calórica (cerca de 600 Kcal no dia 1, 300 Kcal/dia nos dias 2 a 5), ​​com baixo teor de carboidratos e proteínas, que será repetido a cada 21-28 dias. Serão prescritos no máximo 8 ciclos consecutivos de FMD. Durante cada um dos 5 dias de febre aftosa, os pacientes terão pelo menos um contato diário (por e-mail ou telefone) com a equipe do estudo para comunicar peso corporal, pressão arterial, condições de saúde, eventos adversos e a quantidade de alimentos e bebidas introduzidos (também relatados em diários alimentares). No intervalo entre ciclos consecutivos de febre aftosa, os pacientes não receberão nenhuma dieta de manutenção, mas receberão recomendações dietéticas genéricas com base nas recomendações do World Cancer Research Fund (WCRF 2007) ou da American Cancer Society (ACS 2012) para prevenção do câncer e sobreviventes do câncer.

Pacientes com qualquer malignidade, exceto tumores neuroendócrinos de pequenas células, e qualquer estágio da doença são potencialmente elegíveis para este estudo. Serão excluídos do estudo pacientes com índice de massa corporal (IMC) < 20 kg/m2, bem como pacientes que perderam mais de 5% de seu peso basal nos últimos 3 meses. Também serão excluídos pacientes com comorbidades graves ou diabetes mellitus que necessitem de terapias farmacológicas. A FMD será permanentemente descontinuada no caso de eventos adversos (EAs) de grau 4 relacionados à FMD ou eventos adversos graves (SAEs), ou no caso de o IMC do paciente ficar abaixo de 20 kg/m2 durante a FMD e não for restaurado entre dois ciclos consecutivos de FMD.

Os pacientes inscritos neste estudo receberão tratamento padrão para o tumor, incluindo quimioterapia, radioterapia, terapia de alvo molecular, imunoterapia ou o melhor tratamento de suporte. Tanto pacientes com doença metastática quanto pacientes em terapia adjuvante após cirurgia curativa serão candidatos a entrar neste protocolo.

O objetivo primário do estudo é a segurança da febre aftosa em combinação com tratamentos antitumorais padrão. A segurança será avaliada relatando e classificando EAs relacionados à febre aftosa de acordo com os Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos (CTCAEs) v 4.03 do NCI. SAEs também serão relatados.

Viabilidade da febre aftosa, efeitos metabólicos induzidos pela febre aftosa, alterações de peso e modificações de outros parâmetros sanguíneos e bioquímicos serão parâmetros secundários.

A viabilidade será avaliada avaliando a capacidade do paciente em cumprir o esquema dietético prescrito. Para isso, todos os pacientes preencherão um diário alimentar diário durante cada um dos 5 dias de febre aftosa. Ao final do estudo, os diários serão analisados. Com base na presença de desvios maiores e menores do esquema dietético prescrito, os pacientes serão definidos como "aderentes" ou "não aderentes".

Os efeitos metabólicos induzidos pela febre aftosa serão quantificados medindo metabólitos sanguíneos e urinários e fatores de crescimento antes do início e no final de cada ciclo da febre aftosa (ou seja, antes de retomar a dieta normal). Modificações absolutas e relativas de metabólitos e fatores de crescimento serão relatadas. Metabólitos padrão (por exemplo, glicemia, triglicerídeos, colesterol total e HDL, corpos cetônicos na urina). Em pacientes selecionados, os ácidos graxos plasmáticos e do sangue total e alguns aminoácidos também serão medidos.

O efeito da FMD no peso do paciente será avaliado medindo as alterações de peso absoluto e relativo durante cada ciclo de FMD e junto com os ciclos subsequentes.

Alterações ocorridas em outros parâmetros sanguíneos, incluindo contagem de células sanguíneas, aspartato e alanina transaminases, nitrogênio ureico no sangue, creatinina e ácido úrico, proteína C reativa, proteínas totais e albumina, também serão medidos antes e no final de cada ciclo de FMD.

Finalmente, alterações induzidas pela dieta nos perfis de ácidos graxos e fosfolipídios no sangue periférico, bem como nas populações de células imunes, serão avaliadas em pacientes selecionados como análises exploratórias.