Sicherheit, Durchführbarkeit und metabolische Wirkungen der Fasting Mimicking Diet (FMD) bei Krebspatienten

Tumor- und normale Zellen zeigen eine unterschiedliche Empfindlichkeit gegenüber Nährstoff- und Wachstumsfaktorentzug. Aufgrund der hohen Proliferationsraten sind die meisten Tumorzellen auf kontinuierliche Energie und metabolische Wiederauffüllung angewiesen, um ihre intrazellulären Komponenten wie Lipidmembranen, Organellen, DNA und Proteine ​​zu erneuern und zu duplizieren; Darüber hinaus sind sie als Folge der konstitutiven Aktivierung onkogener Signalwege nicht in der Lage, ihre Proliferation während des Hungerns zu stoppen. Dies setzt sie einer akuten energetischen und anabolen Krise aus, wenn Nährstoffe (z. Glukose, Aminosäuren) und Wachstumsfaktoren (z. Insulin) in der extrazellulären Umgebung sind knapp. Die durch Hunger verursachte Toxizität ist sogar noch höher, wenn Tumorzellen zytotoxischen Verbindungen, wie z. B. DNA-schädigenden Mitteln, ausgesetzt sind. Tatsächlich benötigen Reparaturmechanismen, die zum Überleben von durch zytotoxische Chemotherapie verursachten Schäden unerlässlich sind, Energie (in Form von ATP-Einheiten) und metabolische Vorläufer (z. B. Nukleotide), die möglicherweise während des Nährstoffentzugs an der Tumorstelle reduziert werden.

Umgekehrt sind Zellen gesunder Gewebe besser in der Lage, ihre Proliferation und ihren Stoffwechsel an die metabolischen Gegebenheiten anzupassen. Unter Bedingungen des Mangels an Nährstoffen und Wachstumsfaktoren treten die meisten normalen Zellen in einen proliferativen Ruhezustand ein, wodurch energie- und metaboliterfordernde Prozesse wie DNA-, Lipid- und Proteinsynthese reduziert werden; Sie aktivieren auch katabole Prozesse wie die Autophagie, die die minimale Menge an Metaboliten liefern, um den Hunger zu überleben. Die proliferative Stilllegung verhindert nicht nur das Auftreten von Schäden an intrazellulären Strukturen und Orgenellen, sondern begünstigt auch deren Reparatur, indem Energieeinheiten und essentielle Metaboliten verschont werden.

Diese unterschiedliche Reaktion von Krebszellen und normalen Zellen auf Hunger könnte möglicherweise ausgenutzt werden, um selektiv in vivo auf menschliche Krebsarten abzuzielen, während gesundes Gewebe geschont wird. Zyklisches Fasten oder eine pflanzliche, kalorienreduzierte, kohlenhydratarme, proteinarme Ernährung, bekannt als Fasting Mimicking Diet (FMD), sind zwei Ansätze, die in den letzten Jahren entstanden sind, um gezielt auf die metabolischen Schwachstellen bösartiger Zellen abzuzielen. Tatsächlich sind sie in der Lage, sowohl bei Mäusen als auch bei gesunden Probanden bedeutende Modifikationen im systemischen Metabolismus zu induzieren, wie z.

Studien, die an präklinischen Modellen mehrerer Krebsarten durchgeführt wurden, haben gezeigt, dass zyklisches Fasten/MKS in Kombination mit zytotoxischer Chemotherapie synergistische Antikrebswirkungen hervorruft, während normales Gewebe geschützt und die Antitumorimmunität stimuliert wird. Bisher haben nur wenige Studien die Auswirkungen von Fasten/MKS bei gesunden Probanden oder Krebspatienten getestet.

Bei gesunden Probanden haben sich drei aufeinanderfolgende MKS-Zyklen als sicher und mit bedeutenden Veränderungen der Risikofaktoren für chronische Erkrankungen verbunden erwiesen. Bei Krebspatienten haben einige kleine Studien gezeigt, dass Kurzzeitfasten (1-3 aufeinanderfolgende Tage alle 3-4 Wochen) in Kombination mit Standard-Chemotherapie, einschließlich platinbasierter Chemotherapie, durchführbar und sicher ist. Allerdings wurden die Auswirkungen der MKS bei Krebspatienten bisher nicht untersucht.

Ziel dieser Studie ist es, die Sicherheit, Durchführbarkeit und metabolischen Auswirkungen der fastenähnlichen Diät (FMD) bei Patienten mit verschiedenen bösartigen Neubildungen zu testen.

Patienten, die hoch motiviert sind, die FMD in Kombination mit ihren Standardbehandlungen zu befolgen, werden für die Aufnahme in diese Studie in Betracht gezogen. Allen eingeschriebenen Patienten wird das gleiche 5-tägige FMD-Programm verschrieben, das aus einer kalorienreduzierten (ca wird alle 21-28 Tage wiederholt. Es werden maximal 8 aufeinanderfolgende FMD-Zyklen vorgeschrieben. Während jedes der 5 Tage auf FMD haben die Patienten mindestens einmal täglich Kontakt (per E-Mail oder Telefon) mit dem Studienpersonal, um ihr Körpergewicht, den Blutdruck, den Gesundheitszustand, unerwünschte Ereignisse und die Menge der eingeführten Speisen und Getränke mitzuteilen (auch berichtet in täglichen Ernährungstagebüchern). Im Intervall zwischen aufeinanderfolgenden MKS-Zyklen wird den Patienten keine Erhaltungsdiät verschrieben, sie erhalten jedoch allgemeine Ernährungsempfehlungen auf der Grundlage der Empfehlungen des World Cancer Research Fund (WCRF 2007) oder der American Cancer Society (ACS 2012) zur Krebsprävention und für Krebsüberlebende.

Patienten mit jeder Malignität, außer kleinzelligen neuroendokrinen Tumoren, und jedem Krankheitsstadium sind potenziell für diese Studie geeignet. Patienten mit einem Body-Mass-Index (BMI) < 20 kg/m2 sowie Patienten, die in den letzten 3 Monaten mehr als 5 % ihres Grundgewichts verloren haben, werden von der Studie ausgeschlossen. Patienten mit schweren Komorbiditäten oder Diabetes mellitus, die pharmakologische Therapien benötigen, werden ebenfalls ausgeschlossen. Die FMD wird im Falle von FMD-bedingten unerwünschten Ereignissen (AEs) oder schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen (SAEs) des Grades 4 oder im Fall, dass der BMI des Patienten während der FMD unter 20 kg/m2 fällt und zwischen zwei nicht wiederhergestellt wird, dauerhaft abgesetzt aufeinanderfolgende FMD-Zyklen.

Patienten, die an dieser Studie teilnehmen, erhalten eine Standardbehandlung für ihren Tumor, einschließlich Chemotherapie, Strahlentherapie, molekulare Zieltherapie, Immuntherapie oder bestmögliche unterstützende Behandlung. Sowohl Patienten mit metastasierter Erkrankung als auch Patienten, die sich nach einer kurativen Operation einer adjuvanten Therapie unterziehen, sind Kandidaten für die Aufnahme in dieses Protokoll.

Der primäre Endpunkt der Studie ist die Sicherheit der MKS in Kombination mit Standard-Antitumorbehandlungen. Die Sicherheit wird durch Meldung und Einstufung von MKS-bedingten UE gemäß den NCI Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAEs) v 4.03 bewertet. SUEs werden ebenfalls gemeldet.

Die Durchführbarkeit von MKS, MKS-induzierte metabolische Effekte, Gewichtsveränderungen und Modifikationen anderer Blut- und biochemischer Parameter werden sekundäre Endpunkte sein.

Die Durchführbarkeit wird beurteilt, indem die Fähigkeit des Patienten bewertet wird, das vorgeschriebene Ernährungsschema einzuhalten. Dazu führen alle Patienten an jedem der 5 Tage auf MKS ein tägliches Ernährungstagebuch. Am Ende der Studie werden die Tagebücher analysiert. Basierend auf dem Vorhandensein größerer und kleinerer Abweichungen vom vorgeschriebenen Ernährungsschema werden Patienten als „konform“ oder „nicht konform“ definiert.

MKS-induzierte metabolische Effekte werden quantifiziert, indem Blut- und Urin-Metaboliten und Wachstumsfaktoren vor Beginn und nach Abschluss jedes MKS-Zyklus (d. h. vor der Wiederaufnahme der normalen Ernährung). Absolute und relative Metaboliten- und Wachstumsfaktormodifikationen werden angegeben. Standardmetaboliten (z. B. Blutzucker, Triglyzeride, Gesamt- und HDL-Cholesterin, Ketonkörper im Urin) gemessen. Bei ausgewählten Patienten werden auch Plasma- und Vollblutfettsäuren sowie einige Aminosäuren gemessen.

Die Wirkung der FMD auf das Patientengewicht wird durch Messen der absoluten und relativen Gewichtsveränderungen während jedes FMD-Zyklus und zusammen mit nachfolgenden Zyklen bewertet.

Vor und am Ende jedes FMD-Zyklus werden auch Änderungen anderer Blutparameter gemessen, darunter Blutzellzahlen, Aspartat- und Alanin-Transaminasen, Blut-Harnstoff-Stickstoff, Kreatinin und Harnsäure, C-reaktives Protein, Gesamtproteine ​​und Albumin.

Schließlich werden ernährungsbedingte Veränderungen der Fettsäure- und Phospholipidprofile im peripheren Blut sowie von Immunzellpopulationen bei ausgewählten Patienten als explorative Analysen bewertet.