Neoadjuváns zoledronát és atorvasztatin hármas negatív emlőrákban (YAPPETIZER)

A hármas negatív mellrák (TNBC) egy heterogén betegség, amelyet az ösztrogén receptor (ER), a progeszteron receptor (PR) és a humán epidermális növekedési faktor receptor 2 (HER2) expressziójának hiánya határoz meg. Nagyjából az összes mellrák 15%-át teszi ki. A TNBC-ben szenvedő betegek általában fiatalabbak, mint az emlőrákos betegek teljes populációja, és gyakrabban érintik őket nagyobb és agresszív daganatok (pl. magas nukleáris besorolású), rossz prognózissal és a diagnózist követő első három évben a visszaesés jelentős kockázatával jár. A HER2 és a hormonreceptorok negatív expressziója miatt a TNBC-vel érintett betegek nem jelöltek hormonterápiára vagy anti-HER2 szerekre, így a citotoxikus kemoterápia az egyetlen lehetőség a szisztémás terápia számára.

E közös jellemzők ellenére a TNBC-ket a csoporton belüli jelentős sokféleség jellemzi. A szövettani variabilitás egy példa erre a sokféleségre, az invazív duktális, metaplasztikus és medulláris emlőrák (az emlőrák két nagyon eltérő altípusa) együtt létezik ebben a betegpopulációban. Ezenkívül a TNBC altípus nem felel meg közvetlenül egyetlen molekuláris emlőrák alcsoportnak. Bár leginkább a bazálisszerű rákok kategóriájába illeszkednek, ezek a csoportok inkább átfednek, semmint szinonimák, az ER-pozitív és HER2-pozitív daganatok bizonyos populációival, amelyekről ismert, hogy bazális-szerű markereket expresszálnak. Valójában a molekuláris értékelés további alcsoportokat azonosított a TNBC-n belül, megerősítve az emlőrák ilyen altípusának valódi heterogenitását és összetettségét.

A szövettani és molekuláris jellemzés ezen összetett képének köszönhetően a TNBC továbbra is terápiás kihívást jelent számos kielégítetlen klinikai szükséglettel rendelkező onkológus számára. Nyilvánvalóan szükség van a TNBC biológiájának jobb megértésére, és sokkal többre, sürgősen szükség van terápiás lehetőségekre a TNBC-ben, ideális esetben célzott szerek formájában. A TNBC heterogenitása mindmáig különösen bonyolulttá tette e célok elérését. A szisztémás terápiákra adott válasz előrejelzésére képes biomarkerek azonosítása azonban kulcsfontosságú, mivel ez nemcsak jobb eredményeket tesz lehetővé a TNBC reagáló alcsoportjaiban, hanem megakadályozza a nem reagáló betegek szükségtelen kitéve a hatástalan terápiát. Ily módon a prediktív biomarkerek megkönnyítik a TNBC személyre szabott gyógyszereinek fejlesztését.

Jelenleg nincs egyértelmű, bizonyítottan hatékony egyetlen ügynök, amely a TNBC vezető sérülékenységét célozza meg. Jelenleg azonban számos lehetséges terápia van vizsgálat alatt, amelyek végül javíthatják ezeknek a betegeknek az eredményeit. A TNBC karcinogenezisében szerepet játszó molekuláris útvonalak mélyreható ismerete rendkívül fontos az új terápiás lehetőségek azonosításához, beleértve a klinikai célokra már rendelkezésre álló és a TNBC-ben potenciálisan aktív gyógyszerek optimális újrapozícionálását, mint például a platinasók, a PARP-gátlók (a BRCA-ban). mutáció) és potenciálisan biszfoszfonátok és sztatinok, amelyek e vizsgálat középpontjában állnak.

A legújabb bizonyítékok arra utalnak, hogy a zoledronát, az egyik leggyakrabban használt biszfoszfonát (BP) a klinikai környezetben a daganatos betegek csontáttéteinek megelőzésére és kezelésére, daganatellenes hatású lehet a korai emlőrákban. Klinikai vizsgálatok kimutatták, hogy a BP-k pozitív hatással vannak a betegek kimenetelére, és javult a betegségmentes túlélés (DFS) és az általános túlélés (OS) többnyire premenopauzális korai emlőrákos betegeknél 3 éves zoledronát- és petefészek-szuppressziós kezelést követően. jobb DFS a zoledronát azonnali alkalmazásához adjuváns hormonkezelésben részesülő posztmenopauzás betegeknél. Ezen túlmenően az előzetes bizonyítékok alátámasztják a zoledronát szerepét neoadjuváns kezelésben is, jobb válaszokkal a zoledronát és kemoterápia esetén, mint a kemoterápia önmagában, ami arra utal, hogy a zol cht-vel kombinálva közvetlen daganatellenes hatást fejt ki.

Az AZURE-vizsgálat végső elemzésében nem figyeltek meg javulást a DFS elsődleges végpontjában a teljes betegpopulációban. Az alcsoport-elemzés azonban azt mutatta, hogy a zoledronsav szignifikánsan javította a DSF-et (HR=0,76; p<0,005) olyan nőknél, akik a vizsgálatba való belépéskor legalább 5 évvel posztmenopauzában voltak. Ezenkívül azt találták, hogy a zoledronát javítja az általános túlélést, beleértve az ismeretlen menopauzás állapotú, de 60 évnél idősebb nőket is.

A neoAzure-vizsgálat ugyanazon sorában egy újabb randomizált klinikai vizsgálat (a JONIE-vizsgálat) egyértelműen megerősítette a zol hozzáadásának előnyeit a neoadjuváns kemoterápiához HER2-negatív korai emlőrák esetén. Ebben a vizsgálatban a HER2-negatív invazív emlőrákos ázsiai betegeket véletlenszerűen besorolták a CT vagy a CT+ZOL (CTZ) csoportba. 2010 márciusa és 2012 áprilisa között száznyolcvannyolc beteget randomizáltak vagy a CT-csoportba (n = 95), vagy a CTZ-csoportba (n = 93), és 180 beteget értékeltek. Minden beteg négy ciklus FEC100-at kapott (500 mg/m2 fluorouracil, 100 mg/m2 epirubicin és 500 mg/m2 ciklofoszfamid), amit heti 12 ciklus 80 mg/m2 paklitaxel követett. Zol-t (4 mg) hetente három-négy alkalommal adtak be 7 héten keresztül a CTZ-csoportba tartozó betegeknek. Az elsődleges végpont a patológiás teljes válasz (pCR) aránya volt. Ennek a randomizált, kontrollos vizsgálatnak az eredményei azt mutatták, hogy a pCR aránya a CTZ-csoportban (14,8%) megduplázódott, mint a CT-csoportban (7,7%) (egyoldali khi-négyzet teszt, p = 0,068), bár a további hatékonyság zoledronsav nem igazolható statisztikailag. A posztmenopauzás betegek pCR-aránya 18,4% és 5,1% volt a CTZ és CT csoportokban (egyoldalú Fisher-féle egzakt teszt, p = 0,071), a tripla negatív emlőrákos betegeknél pedig 35,3% és 11,8% volt a CTZ és a CT csoport (egyoldalú Fisher-féle egzakt teszt, p = 0,112). A szerzők arra a következtetésre jutottak, hogy a zol hozzáadása a neoadjuváns CT-hez potenciális rákellenes előnyökkel jár a posztmenopauzás betegeknél, és különösen a hármas negatív emlőrákos betegeknél. Valójában más klinikai vizsgálatok elemezték a vérnyomások szerepét az emlőrákban, és az összes olyan randomizált, kontrollos vizsgálat (13 RCT, köztük több mint 15 000 beteg) közelmúltbeli metaanalízise szerint, amelyek a BP-k túlélésre gyakorolt ​​hatását értékelték, függetlenül a vérnyomások típusától. , nyilvánvalónak tűnik pozitív hatás kiválasztott betegeknél (HR 0,81 (0,69-0,95).

Ezzel a megfigyeléssel összhangban Valachis A. et al. közzétett egy metaanalízist, amely a zolnak az emlőrák adjuváns kezelésében betöltött sajátos szerepére összpontosít. A metaanalízisben tizenöt vizsgálatot tekintettek alkalmasnak, és ezeket tovább elemezték. A zol alkalmazása statisztikailag szignifikánsan jobb teljes túlélési eredményt eredményezett (öt vizsgálat, 6414 beteg; kockázati arány [HR], 0,81; 95%-os konfidencia intervallum [CI], 0,70-0,94) míg a betegségmentes túlélésben nem találtak szignifikáns különbséget (hét vizsgálat, 7541 beteg; HR, 0,86; 95% CI, 0,70-1,06) vagy a csontmetasztázisok előfordulási gyakorisága (hét vizsgálat, 7543 beteg; esélyhányados [OR], 0,94; 95% CI, 0,64-1,37).

Annak ellenére, hogy az idők során különböző magyarázatokat javasoltak, a BP-k pontos rákellenes hatásmechanizmusa még mindig nem teljesen ismert. Alapvetően a BP-k a mevalonát (MVA) útvonal gátlói, és az egyik legérdekesebb hipotézis, amely alátámasztja rákellenes hatásukat, a mevalonát downstream metabolizmusának modulációján alapul. A mevalonátot (MVA) 3-hidroxi-3-metil-glutaril-koenzim A-ból (HMG-CoA) szintetizálja a HMG-CoA reduktáz (HMG-CoAR). Az MVA tovább metabolizálódik farnezil-pirofoszfáttá (FPP), amely a koleszterin és a szterolok prekurzora. Az FPP ezenkívül geranilgeranil-pirofoszfáttá alakul, és ezeket a lipideket olyan fehérjék poszttranszlációs módosítására használják, amelyek a tumor fejlődésének és progressziójának különböző aspektusaiban vesznek részt. Számos tanulmány kimutatta, hogy az MVA-útvonal több rákbetegségben, például leukémiában, limfómában, mielóma multiplexben, valamint prosztata-, máj-, hasnyálmirigy-, nyelőcső- és mellrákban fokozottan szabályozott. Ennek az útvonalnak a szabályozási zavarában több mechanizmus is szerepet játszhat. Ezek közé tartozik a HMG-CoAR mutációja és a szterol-szabályozó elemkötő fehérje (SREBP), pontosabban a p53 mutációja. Kimutatták, hogy a mevalonát útvonal szignifikánsan felszabályozott a mutáns p53 esetében. A szterol bioszintézis közbenső termékei azt mutatják, hogy ez az útvonal szükséges és elegendő is a mutáns p53 fenotípusos hatásaihoz a mellszövet szerkezetére. Kimutatták, hogy a mevalonát útvonalak enzimjei a SREBP-k transzkripciós szabályozása alatt állnak. Az emlőráksejtekben az onkogén mutáns p53 a SREBP-k transzkripciós kofaktoraként működik, ami a mevalonát enzimek fokozott expressziójához vezet. Az MVA-útvonal-upreguláció egyik legfontosabb biológiai következménye a rákos sejtekben a Hippo-útvonal, a karcinogenezisben központi szerepet játszó molekuláris tengely aberráns aktiválása. Két víziló útvonalhoz kapcsolódó transzkripciós koaktivátor, a YAP és a TAZ, elősegíti a szövetek proliferációját és a normál és rákos őssejtek önmegújulását, és áttéteket gerjeszt. Meglepő módon a YAP-ot és a TAZ-t ugyanazok az építészeti jellemzők szabályozzák, amelyek először gátolják, majd elősegítik a rák növekedését, mint például az ECM rugalmassága, a sejt alakja és az epiteliális-mezenchimális átmenet. Az MVA és a Hippo útvonalak közötti erős kölcsönhatás miatt az MVA tengely modulációja mély hatással van a YAP/TAZ, mint a tumornövekedés transzkripciós szabályozóinak működésére. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a mevalonát útvonal terápiás célpont a kiválasztott daganatok számára, ezen útvonalak fokozott szabályozásával.

Az AIRC 5x1000 projekt keretében előállított preklinikai és klinikai bizonyítékok arra utalnak, hogy bizonyos emlőrákos esetekben a BP-k képesek megzavarni a YAP/TAZ expressziót az MVA útvonalon keresztül. Ez a fajta aktivitás része lehet a BP-k, mint daganatellenes gyógyszerek hatásmechanizmusának.

Hasonlóan a BP-ekhez, más gyógyszerek is képesek módosítani az MVA útvonalat. A sztatinok, más néven HMG-CoA reduktáz inhibitorok, a lipidcsökkentő gyógyszerek első osztályát képezik, amelyek gátolják a HMG-CoA reduktáz enzimet, amely központi szerepet játszik a koleszterintermelésben. A sztatinok a mevalonát útvonalon keresztül gátolják a szterin bioszintézist. Felülről a sztatinok esetleges daganatellenes hatása pontosan megjósolható ugyanazzal a hatásmechanizmussal, amelyet már leírtunk a BP-eknél, vagyis az MVA tengely interferenciáján keresztül. Valójában a sztatinok daganatellenes hatását időről időre vizsgálták különböző retrospektív elemzésekben, ellentmondásos eredményekkel. Az emlőrák esetében erőteljesebb jelről számoltak be retrospektív módon, és a közelmúltban prospektív tanulmányok a sztatinok kiváló daganatellenes aktivitását vizsgálták preoperatív emlőrákos környezetben. Mivel a BP-k és a sztatinok pontosan ugyanazon a mevalonát útvonalon hatnak, a BP-k és a sztatinok kombinációjának szinergista daganatellenes hatását jósolták és jelentették a preklinikai modellekben, különösen a mutáns p53 és YAP/TAZ expresszióban gazdag hármas negatív emlőrák esetén.

A fentiekből kiindulva, az itt javasolt klinikai vizsgálat célja a zoledronát (zol) és a sztatinok (atorvasztatin) kombinációjának daganatellenes klinikai aktivitásának vizsgálata a TNBC miatt neoadjuváns kemoterápiában részesülő betegeknél. A projekt eredményei végül hozzájárulhatnak egy új kombinált kezelés bemutatásához a TNBC-ben a klinikailag jóváhagyott alacsony toxikus gyógyszerek újrapozicionálásával, amelyek képesek megcélozni az emlőráksejtek metabolizmusának releváns remekeit.

A vizsgálat elsődleges célja, hogy a TNBC-ben szenvedő betegeknél megvizsgálja a preoperatív standard kemoterápia zoledronáttal (zol) és atorvasztatinnal társult vagy nem társult daganatellenes hatását a YAP és TAZ immunkémiai (IHC) expressziókra gyakorolt ​​hatásán keresztül. -elsődleges célok (a koncepció bizonyítása célkitűzés).

Az elsődleges klinikai cél a zoledronáttal és atorvasztatinnal társított neoadjuváns standard kemoterápia kombinációjának daganatellenes aktivitásának felmérése, a neoadjuváns kezelést követően elért patológiás teljes válasz (pCR) arányával mérve TNBC-ben szenvedő betegeknél.

A másodlagos célok a következők: 1) a zoledronáttal (zol) és atorvasztatinnal társult vagy nem a műtét előtti standard kemoterápia daganatellenes hatásának értékelése a magas/alacsony p53-szintek szerint, a YAP és TAZ IHC expressziókra és a a pCR aránya; 2) a neoadjuváns kemoterápia hatékonyságának vizsgálata, amely a zoledronát/atorvasztatin kombinációhoz kapcsolódik vagy sem a betegségmentes túlélés (DFS) és a teljes túlélés (OS) tekintetében; 3) a vizsgálati kezelések biztonsági profiljának tanulmányozása; 4) a YAP és TAZ génexpresszió (RNS-Seq) kezelési modulációjának (fel/le szabályozásának) vizsgálata a core-biopszia és a végleges műtét során gyűjtött tumorszövetekben; 5) a Ki67 expresszió IHC általi modulációjának kezelése a formalinfixált paraffinba ágyazott (FFPE) diagnosztikai mag biopsziás tumorblokkban és a műtét során gyűjtött tumorszövetben.

Az alkalmassági kritériumoknak megfelelő betegeket randomizálják, hogy részesüljenek standard antraciklinek/taxán alapú neoadjuváns kemoterápiában (ARM A) vagy a fent említett neoadjuváns kemoterápiával (ARM B) társított zoledronát és atorvasztatin kombinációban.

A standard antraciklinek/taxán alapú neoadjuváns CT-t mindkét karban a szokásos ellátásnak megfelelően kell alkalmazni; az ARM B-ben a neoadjuváns kemoterápiát 4 mg zoledronát iv. (3/4 hetente) és 80 mg/hal atorvasztatin, 6 hónapos kezelés időtartama alatt (kivéve a sűrű adagolási rend szerint kezelt betegeket, akik 4,5 hónapig zoledronátot és atorvasztatint kapnak, a neoadjuváns cht időtartamától függően) .

A felvétel előtt a formalin fixált paraffinba ágyazott (FFPE) diagnosztikai magbiopsziás mintákat a vizsgálati hely patológusai elemzik, hogy meghatározzák az invazív TNBC jelenlétét, valamint a p53 és Ki67 értékeket IHC segítségével. A p53 és a Ki67 értékelését ezután a végleges műtét alkalmával meg kell ismételni. A beiratkozást követően az FFPE diagnosztikai magbiopsziát YAP és TAZ gén- és fehérjeexpresszióra tesztelik az RNA-Seq, illetve az IHC segítségével. Ugyanezt az értékelést meg kell ismételni a végleges műtét során.

A tanulmány két szakaszból áll. Az első fázisban a betegeket randomizálják a fent leírt két vizsgálati kezelési kar egyikébe. A YAP és a TAZ IHC-expresszió műtét közbeni relatív csökkenését a mag-biopsziás elemzéshez képest a koncepció végpontjának elsődleges bizonyítékaként értékeljük. A zoledronátot és atorvasztatint tartalmazó kísérleti ág további fejlesztést érdemel, ha a két fehérje közül legalább az egyikben szignifikáns különbség mutatkozik a karok között a YAP/TAZ IHC expresszió relatív csökkenése tekintetében a műtét során a mag-biopsziás elemzéshez képest. . Ha a YAP vagy TAZ expresszió ilyen csökkenése figyelhető meg, a második fázisban a betegeket csak a kísérleti karba (ARM B), a kontroll kart (ARM A) pedig kalibrációs karnak kell tekinteni. Ezenkívül elsődleges klinikai végpontként a zoledronáttal és atorvasztatinnal társított neoadjuváns standard kemoterápia kombinációjának daganatellenes hatását értékelik, amelyet a neoadjuváns kezelés után kapott pCR-ben szenvedő betegek arányával mérnek.

A betegeket az NCI CTCAE 4.03-as verziójában megadott definíciók és osztályozási kritériumok alapján figyelik meg a mellékhatások szempontjából. A betegségmentes túlélést (DFS) és a teljes túlélést (OS) másodlagos végpontként értékelik. A kezelés utáni utókövetési eljárás minden beteg esetében a RECIST kritériumok 1.1-es verziója szerinti mammográfiás és emlő ultrahangos vizsgálatból áll, a daganatterhelés és a DFS értékelésére, valamint a klinikai gyakorlat szerint tervezett végleges műtétet követő vizitekből. jelenteni minden új nemkívánatos eseményt vagy a meglévő eseményekben bekövetkezett változást a másodlagos végpontokra vonatkozó adatok gyűjtése érdekében.

Ebben a klinikai vizsgálatban 102 (1. fázis) és 154 (2. fázis) beteget regisztrálnak. A projekt teljes időtartama várhatóan 36 hónap lesz, ebből 20 hónap az első szakasz (toborzás, betegek nyomon követése és adatelemzés) végrehajtására, ezt követi 12 hónap a második szakasz lebonyolítására. Tizenöt kísérleti központ vesz részt a vizsgálatban.