トリプルネガティブ乳がんにおけるネオアジュバントのゾレドロネートとアトルバスタチン (YAPPETIZER)

トリプルネガティブ乳がん (TNBC) は、エストロゲン受容体 (ER)、プロゲステロン受容体 (PR)、およびヒト上皮成長因子受容体 2 (HER2) の発現の欠如によって定義される異種疾患です。 大まかに言えば、全乳がんの15%を占めています。 TNBC の患者は一般に、乳がん患者の全体集団よりも若く、より大きく侵攻性の腫瘍の影響をより頻繁に受けます (つまり、 核悪性度が高く、予後不良であり、診断後最初の 3 年間に再発するリスクが高い。 HER2 およびホルモン受容体の発現が陰性であるため、TNBC に罹患した患者はホルモン療法または抗 HER2 薬の候補ではなく、全身療法の唯一の選択肢として細胞傷害性化学療法が残されています。

これらの共通の特徴にもかかわらず、TNBC はグループ内の顕著な多様性によって特徴付けられます。 組織学的変動性は、浸潤性乳管、化生および髄質乳癌 (乳癌の 2 つの非常に異なるサブタイプ) がこの患者集団に共存する、このような多様性の一例を提供します。 さらに、TNBC サブタイプは、単一の分子乳癌サブグループに直接対応していません。 ほとんどが基底様がんのカテゴリーに当てはまりますが、これらのグループは同義ではなく重複しており、ER 陽性および HER2 陽性の腫瘍の特定の集団も基底様マーカーを発現することが知られています。 実際、分子評価により、TNBC内に追加のサブグループが特定されており、そのようなサブタイプの乳がんの真の不均一性と複雑さが確認されています。

組織学的および分子的特徴付けのこの複雑な図により、TNBC はまだ満たされていないいくつかの臨床的ニーズを持つ腫瘍学者にとって治療上の課題を表しています。 明らかに、TNBC の生物学についてよりよく理解する必要があり、理想的には標的薬剤の形で、TNBC の治療オプションが緊急に必要とされています。 これまで、TNBC の異質性により、これらの目標の達成が特に複雑になってきました。 しかし、全身療法に対する反応を予測できるバイオマーカーの同定は、TNBCの反応サブグループでより良い結果を可能にするだけでなく、反応のない患者が効果のない治療に不必要にさらされるのを防ぐため、非常に重要です。 このように、予測バイオマーカーはTNBCの個別化医療の開発を促進します。

現時点では、TNBC の脆弱性を推進することを標的とする、明確で効果が証明された単一のエージェントはありません。 しかし、これらの患者の転帰を最終的に改善する可能性がある、現在調査中の潜在的な治療法がいくつかあります。 TNBC発がんに関与する分子経路の深い理解は、プラチナ塩、PARP阻害剤（BRCAにおける突然変異) および潜在的にビスフォスフォネートとスタチンであり、この研究の焦点を表しています。

最近の証拠は、がん患者の骨転移の予防と治療のために臨床現場で最も使用されているビスフォスフォネート (BP) の 1 つであるゾレドロネートが、早期乳がんで抗腫瘍活性を有する可能性があることを示唆しています。 臨床試験では、患者の転帰に対する BP のプラスの効果が示されており、ゾレドロネートと卵巣抑制療法による 3 年間の治療と、アジュバントホルモン治療を受けている閉経後患者におけるゾレドロネートの即時使用のためのより良いDFS。 さらに、予備的な証拠は、化学療法単独と比較して、ゾレドロネートと化学療法による治療の場合に報告されたより良い反応を伴うネオアジュバント設定でもゾレドロネートの役割を支持しており、chtと組み合わせたzolの直接的な抗腫瘍効果を示唆しています。

AZURE 試験の最終分析では、患者集団全体で DFS の主要評価項目の改善は観察されませんでした。 ただし、サブグループ分析では、ゾレドロン酸がDSFを大幅に改善したことが示されました（HR = 0.76; p<0.005) 研究登録時に閉経後 5 年以上経過していた女性。 さらに、ゾレドロネートは、閉経状態が不明であるが60歳以上の女性を含む全生存率を改善することがわかった.

neoAzure 試験の同じラインで、より最近の無作為化臨床試験 (JONIE 試験) では、HER2 陰性の早期乳癌におけるネオアジュバント化学療法に zol を追加することの利点が明確に確認されました。 その研究では、HER2 陰性の浸潤性乳がんのアジア人患者が無作為に CT または CT+ZOL (CTZ) グループに割り当てられました。 2010 年 3 月から 2012 年 4 月までに 188 人の患者が CT グループ (n = 95) または CTZ グループ (n = 93) のいずれかに無作為に割り付けられ、180 人の患者が評価されました。 すべての患者は FEC100 (フルオロウラシル 500 mg/m2、エピルビシン 100 mg/m2、およびシクロホスファミド 500 mg/m2) を 4 サイクル受け、続いてパクリタキセル 80 mg/m2 を毎週 12 サイクル受けました。 Zol (4 mg) は、CTZ 群の患者に 7 週間、週 3 ～ 4 回投与されました。 主要評価項目は、病理学的完全奏効（pCR）率でした。 この無作為対照試験の結果は、CTZ 群の pCR の割合 (14.8%) が CT 群 (7.7%) の 2 倍になったことを示しました (片側カイ二乗検定、p = 0.068)。ゾレドロン酸は統計的に証明されていません。 閉経後の患者における pCR 率は、CTZ および CT 群でそれぞれ 18.4% および 5.1% であり (片側フィッシャーの直接確率検定、p = 0.071)、トリプルネガティブ乳がん患者におけるそれは 35.3% および 11.8% でした。それぞれ CTZ および CT グループ (片側フィッシャーの正確確率検定、p = 0.112)。 著者らは、ネオアジュバント CT への zol の追加は、閉経後の患者、特にトリプルネガティブ乳がんの患者において潜在的な抗がん効果があると結論付けました。 実際、他の臨床試験では乳癌における BP の役割が分析されており、すべての無作為対照試験 (15,000 人以上の患者を含む 13 の RCT) の最近のメタ分析によると、BP の種類に関係なく生存に対する BP の効果が評価されています。 、選択された患者にプラスの効果があることは明らかです (HR 0.81(0.69-0.95)。

この観察に沿って、Valachis A. et al。乳がんの補助療法としてのゾルの特定の役割に焦点を当てたメタ分析を発表しました。 メタ分析では、15 件の研究が適格と見なされ、さらに分析されました。 zol の使用により、統計的に有意に全生存率が向上しました (5 つの研究、患者 6,414 人、ハザード比 [HR]、0.81、95% 信頼区間 [CI]、0.70-0.94)。 無病生存転帰に有意差は見られませんでしたが (7 つの研究、患者 7,541 人、HR 0.86、95% CI 0.70 ～ 1.06)。 または骨転移の発生率 (7 つの研究、7,543 人の患者; オッズ比 [OR]、0.94; 95% CI、0.64-1.37)。

時間が経つにつれてさまざまな説明が提案されてきましたが、BPの正確な抗がん作用メカニズムはまだ十分に理解されていません. 基本的に、BP はメバロン酸 (MVA) 経路阻害剤であり、その抗癌活性を支持する最も興味深い仮説の 1 つは、メバロン酸下流代謝の調節に依存しています。 メバロン酸 (MVA) は、HMG-CoA レダクターゼ (HMG-CoAR) によって 3-ヒドロキシ-3-メチルグルタリル補酵素 A (HMG-CoA) から合成されます。 MVA はさらに、コレステロールとステロールの前駆体であるファルネシル ピロリン酸 (FPP) に代謝されます。 FPP はゲラニルゲラニル ピロリン酸にも変換され、これらの脂質は、腫瘍の発生と進行のさまざまな側面に関与するタンパク質の翻訳後修飾に使用されます。 白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫、前立腺がん、肝臓がん、膵臓がん、食道がん、乳がんなどのいくつかのがんでは、MVA 経路がアップレギュレートされていることが多くの研究で示されています。 この経路の調節不全には、いくつかのメカニズムが関与している可能性があります。 それらには、HMG-CoAR およびステロール調節エレメント結合タンパク質 (SREBP) の変異、より具体的には p53 の変異が含まれます。 変異体p53の場合、メバロン酸経路が有意にアップレギュレートされることが示されています。 ステロール生合成中間体は、この経路が乳房組織構造に対する突然変異体 p53 の表現型効果に必要かつ十分であることを明らかにしています。 メバロン酸経路の酵素は SREBP の転写制御下にあることが示されています。 乳癌細胞では、発癌性変異 p53 が SREBP の転写補助因子として作用し、メバロン酸酵素の発現が上昇します。 癌細胞における MVA 経路アップレギュレーションの最も重要な生物学的意味の 1 つは、発癌において中心的な役割を果たす分子軸である Hippo 経路の異常な活性化です。 Hippo 経路に関連する 2 つの転写コアクチベーターである YAP と TAZ は、組織の増殖と正常幹細胞およびがん幹細胞の自己複製を促進し、転移を引き起こします。 驚くべきことに、YAP と TAZ は、ECM の弾力性、細胞の形状、上皮から間葉への移行など、最初に癌の増殖を抑制し、次に促進する同じ構造的特徴によって制御されます。 MVA 経路と Hippo 経路の間の強い相互作用により、MVA 軸の調節は、腫瘍増殖の転写調節因子としての YAP/TAZ の機能に大きな影響を与えます。 これらの発見は、メバロン酸経路が、これらの経路のアップレギュレーションを伴う選択された腫瘍の治療標的であることを示唆しています。

AIRC 5x1000 プロジェクト内で生成された前臨床および臨床の証拠は、選択された乳がんの症例で、BP が MVA 経路を介して YAP/TAZ 発現を妨害できることを示唆しています。 この種の活性は、抗腫瘍薬としての BP の作用機序の一部である可能性があります。

BP と同様に、他の薬は MVA 経路を調節することができます。 HMG-CoAレダクターゼ阻害剤としても知られるスタチンは、コレステロールの産生において中心的な役割を果たす酵素HMG-CoAレダクターゼを阻害する脂質低下薬の第一級です。 スタチンは、メバロン酸経路を介してステロール生合成を阻害します。 上記から、スタチンの可能な抗腫瘍効果は、BPについて既に説明されているのと同じ作用メカニズム、つまりMVA軸との干渉によって正確に予測できます。 実際、スタチンの抗腫瘍活性は、相反する結果を伴うさまざまなレトロスペクティブ分析で時間をかけて調査されています. 乳がんでは、より強力なシグナルが遡及的に報告されており、最近では、乳がんの術前設定におけるスタチンの精巧な抗腫瘍活性が前向き研究で調査されています。 BPとスタチンは同じメバロン酸経路で正確に作用するため、BPとスタチンの組み合わせの相乗的な抗腫瘍効果が予測され、前臨床モデルで報告されました。特に、変異体p53とYAP / TAZ発現が豊富なトリプルネガティブ乳がんの場合です。

上記から、本明細書で提案する臨床試験は、TNBC に対するネオアジュバント化学療法を受けている患者における、ゾレドロン酸 (zol) とスタチン (アトルバスタチン) の組み合わせの抗腫瘍臨床活性を調査することを目的としています。 このプロジェクトの結果は、臨床的に承認された低毒性薬の再配置を通じて、乳がん細胞代謝の関連する傑作を標的とすることができる、TNBC の新しい併用療法の発表に最終的に貢献する可能性があります。

この研究の主な目的は、TNBC 患者において、ゾレドロネート (zol) およびアトルバスタチンに関連する、または関連しない術前標準化学療法の抗腫瘍活性に対処することです。 -主な目的 (概念実証目的)。

主な臨床目的は、ゾレドロネートとアトルバスタチンを併用したネオアジュバント標準化学療法の組み合わせの抗腫瘍活性を評価することであり、TNBC 患者のネオアジュバント治療後に得られた病理学的完全奏効（pCR）の割合によって測定されます。

副次的な目的は次のとおりです。 1) YAP および TAZ IHC 発現とpCRの割合; 2) 無病生存期間 (DFS) および全生存期間 (OS) に関して、ゾレドロネート/アトルバスタチンの併用に関連する、または関連しないネオアジュバント化学療法の有効性に対処する。 3) 試験治療の安全性プロファイルを研究する。 4) コア生検および根治手術時に収集された腫瘍組織における YAP および TAZ 遺伝子発現 (RNA-Seq) の治療変調 (アップ/ダウンレギュレーション) を調査する。 5) ホルマリン固定パラフィン包埋 (FFPE) 診断コア生検腫瘍ブロックおよび手術時に収集された腫瘍組織における IHC による Ki67 発現の調節に対処すること。

適格基準を満たす患者は、標準的なアントラサイクリン/タキサンベースのネオアジュバント化学療法（ARM A）または上記のネオアジュバント化学療法に関連するゾレドロネートとアトルバスタチンの組み合わせ（ARM B）を受けるように無作為化されます。

標準的なアントラサイクリン/タキサン系ネオアジュバント CT は、両群の標準治療に従って投与されます。 ARM B では、ネオアジュバント化学療法に続いて、ゾレドロネート 4 mg を静脈内投与します。 (3/4 週ごと) およびアトルバスタチン 80 mg/日、6 か月の治療期間 (ネオアジュバント cht の期間に応じて、ゾレドロネートおよびアトルバスタチンを 4.5 か月間投与する用量密度の高いスケジュールで治療された患者を除く) .

登録前に、ホルマリン固定パラフィン包埋 (FFPE) 診断コア生検標本は、調査サイトの病理学者によって分析され、浸潤性 TNBC の存在と、IHC による p53 および Ki67 値が決定されます。 p53 および Ki67 の評価は、その後、根治手術時に繰り返されます。 登録後、FFPE診断コア生検は、YAPおよびTAZ遺伝子およびタンパク質発現について、それぞれRNA-SeqおよびIHCによってテストされます。 その後、根治手術時に同じ評価が繰り返されます。

この調査は 2 つのフェーズで構成されています。 第 1 段階では、患者は上記の 2 つの治験治療群のいずれかに無作為に割り付けられます。 コア生検分析に関する手術時のYAPおよびTAZ IHC発現の相対的な減少は、概念エンドポイントの主要な証明として評価されます。 ゾレドロネートとアトルバスタチンを含む実験群は、コア生検分析に関する手術時の YAP/TAZ IHC 発現の相対的な減少に関して群間の有意差が 2 つのタンパク質の少なくとも 1 つで特定される場合、さらなる開発に値すると見なされます。 . YAP または TAZ 発現のこのような減少が観察される場合、第 2 段階で患者は実験アーム (ARM B) でのみ募集され、対照アーム (ARM A) はキャリブレーションアームと見なされます。 さらに、ネオアジュバント治療後に得られたpCRを有する患者の割合によって測定される、ゾレドロネートおよびアトルバスタチンに関連するネオアジュバント標準化学療法の組み合わせの抗腫瘍活性は、主要な臨床エンドポイントとして評価される。

患者は、NCI CTCAE バージョン 4.03 によって提供される分類の定義と基準を使用して、AE について監視されます。 無病生存期間 (DFS) と全生存期間 (OS) は、副次評価項目として評価されます。 すべての患者に必要な治療後のフォローアップ手順は、RECIST 基準バージョン 1.1 によるマンモグラフィーと乳房超音波スキャンによる疾患評価、腫瘍量と DFS の評価、および臨床診療に従って計画された根治手術後の訪問で構成されます。二次エンドポイントに関するデータを収集するために、新しい有害事象または既存の事象の変化を報告します。

102 人 (第 1 フェーズ) から 154 人 (第 2 フェーズ) の患者がこの臨床試験に登録されます。 プロジェクト全体の期間は、第 1 フェーズ (募集、患者のフォローアップ、データ分析) の実行に 20 か月、続いて第 2 フェーズの実行に 12 か月を含めて 36 か月になると予想されます。 15 の実験センターがこの研究に参加します。