Неоадъювантная терапия золедронатом и аторвастатином при тройном негативном раке молочной железы (YAPPETIZER)

Трижды негативный рак молочной железы (TNBC) представляет собой гетерогенное заболевание, характеризующееся отсутствием экспрессии рецептора эстрогена (ER), рецептора прогестерона (PR) и рецептора 2 эпидермального фактора роста человека (HER2). Примерно, это составляет 15% всех случаев рака молочной железы. Пациенты с ТНРМЖ, как правило, моложе общей популяции больных раком молочной железы, и они чаще страдают более крупными и агрессивными опухолями (т.е. высокой ядерной градации), связанный с неблагоприятным прогнозом и значительным риском рецидива в первые три года после установления диагноза. Из-за отрицательной экспрессии HER2 и гормональных рецепторов пациенты с ТНРМЖ не являются кандидатами на гормональную терапию или анти-HER2-препараты, оставляя цитотоксическую химиотерапию единственным вариантом системной терапии.

Несмотря на эти общие черты, ТНРМЖ характеризуются заметным разнообразием внутри группы. Гистологическая изменчивость является одним из примеров такого разнообразия: инвазивный протоковый, метапластический и медуллярный рак молочной железы (два очень разных подтипа рака молочной железы) сосуществуют в этой популяции пациентов. Кроме того, подтип TNBC не соответствует непосредственно одной подгруппе молекулярного рака молочной железы. Хотя большинство из них подпадает под категорию базальноподобного рака, эти группы скорее перекрываются, чем являются синонимами, при этом известно, что определенные популяции ER-положительных и HER2-положительных опухолей экспрессируют базальноподобные маркеры. Действительно, молекулярная оценка выявила дополнительные подгруппы внутри TNBC, подтверждая истинную гетерогенность и сложность такого подтипа рака молочной железы.

Из-за этой сложной картины гистологической и молекулярной характеристики ТНРМЖ по-прежнему представляет собой терапевтическую проблему для онколога с несколькими неудовлетворенными клиническими потребностями. Ясно, что необходимо лучше понять биологию ТНРМЖ и многое другое, существует острая потребность в терапевтических вариантах ТНРМЖ, в идеале в виде таргетных агентов. До сих пор неоднородность TNBC делала достижение этих целей особенно сложным. Тем не менее, идентификация биомаркеров, способных предсказать реакцию на системную терапию, имеет решающее значение, поскольку она не только позволит улучшить результаты в чувствительных подгруппах ТНРМЖ, но и предотвратит ненужное воздействие неэффективной терапии на невосприимчивых пациентов. Таким образом, прогностические биомаркеры будут способствовать развитию персонализированной медицины для ТНРМЖ.

В настоящее время не существует четкого, проверенного и эффективного единого агента, нацеленного на управляющую уязвимость в TNBC. Тем не менее, в настоящее время исследуется ряд потенциальных методов лечения, которые в конечном итоге могут улучшить результаты у этих пациентов. Глубокое понимание молекулярных путей, участвующих в канцерогенезе ТНРМЖ, имеет первостепенное значение для определения новых терапевтических возможностей, включая оптимальное перераспределение препаратов, уже доступных для клинических целей и потенциально активных при ТНРМЖ, таких как соли платины, ингибиторы PARP (в BRCA мутация) и, возможно, бисфосфонаты и статины, которые представляют собой предмет настоящего исследования.

Недавние данные свидетельствуют о том, что золедронат, один из наиболее часто используемых бисфосфонатов (БФ) в клинических условиях для профилактики и лечения метастазов в кости у онкологических больных, может обладать противоопухолевой активностью при раннем раке молочной железы. Клинические испытания показали некоторое положительное влияние BP на исходы пациентов, сообщив об улучшении выживаемости без признаков заболевания (DFS) и общей выживаемости (OS) в основном у пациентов с ранним раком молочной железы в пременопаузе после 3-летнего лечения золедронатом и терапией подавления яичников и улучшение DFS для немедленного применения золедроната у пациенток в постменопаузе, получающих адъювантную гормональную терапию. Более того, предварительные данные подтверждают роль золедроната также в неоадъювантной терапии, при этом сообщается о лучшем ответе на лечение золедронатом и химиотерапией по сравнению с одной химиотерапией, что свидетельствует о прямом противоопухолевом эффекте золедроната в комбинации с cht.

В окончательном анализе исследования AZURE не наблюдалось улучшения первичной конечной точки без выживаемости для всей популяции пациентов. Однако анализ подгрупп показал, что золедроновая кислота значительно улучшила DSF (HR = 0,76; p<0,005) у женщин, которые на момент включения в исследование находились в постменопаузе не менее 5 лет. Кроме того, было обнаружено, что золедронат улучшает общую выживаемость, в том числе у женщин с неизвестным менопаузальным статусом, но в возрасте старше 60 лет.

В той же линии исследования neoAzure более раннее рандомизированное клиническое исследование (исследование JONIE) четко подтвердило пользу добавления зола к неоадъювантной химиотерапии при HER2-отрицательном раннем раке молочной железы. В этом исследовании азиатские пациентки с HER2-отрицательным инвазивным раком молочной железы были случайным образом распределены либо в группу CT, либо в группу CT+ZOL (CTZ). Сто восемьдесят восемь пациентов были рандомизированы либо в группу CT (n = 95), либо в группу CTZ (n = 93) с марта 2010 г. по апрель 2012 г., и 180 пациентов были обследованы. Все пациенты получили четыре цикла FEC100 (фторурацил 500 мг/м2, эпирубицин 100 мг/м2 и циклофосфамид 500 мг/м2), а затем 12 циклов паклитаксела в дозе 80 мг/м2 еженедельно. Зол (4 мг) вводили три-четыре раза в неделю в течение 7 недель пациентам в группе CTZ. Первичной конечной точкой была частота патологического полного ответа (pCR). Результаты этого рандомизированного контролируемого исследования показали, что частота pCR в группе CTZ (14,8%) была вдвое выше, чем в группе CT (7,7%), соответственно (односторонний критерий хи-квадрат, p = 0,068), хотя дополнительная эффективность золедроновой кислоты не было продемонстрировано статистически. Частота пПО у пациенток в постменопаузе составила 18,4% и 5,1% в группах ЗТЗ и ХТ соответственно (односторонний точный критерий Фишера, р = 0,071), а у пациенток с тройным негативным раком молочной железы — 35,3% и 11,8% в группах ТЗ и ХТ. группы CTZ и CT соответственно (односторонний точный критерий Фишера, p = 0,112). Авторы пришли к выводу, что добавление зола к неоадъювантной КТ имеет потенциальные противораковые преимущества у пациенток в постменопаузе и, в частности, у пациенток с тройным негативным раком молочной железы. На самом деле, другие клинические исследования анализировали роль АД при раке молочной железы и, согласно недавнему метаанализу всех рандомизированных контролируемых исследований (13 РКИ, включающих более 15 000 пациентов), в которых оценивали влияние АД на выживаемость независимо от типа АД. , кажется очевидным положительный эффект у отдельных пациентов (HR 0,81 (0,69-0,95).

В соответствии с этим наблюдением Valachis A. et al. опубликовали метаанализ, посвященный особой роли зола в качестве адъювантной терапии рака молочной железы. В метаанализе пятнадцать исследований были признаны подходящими и были подвергнуты дальнейшему анализу. Использование зола привело к статистически значимому улучшению общей выживаемости (пять исследований, 6414 пациентов; отношение рисков [ОР] 0,81; 95% доверительный интервал [ДИ] 0,70–0,94). в то время как не было обнаружено существенных различий в результатах безрецидивной выживаемости (семь исследований, 7541 пациент; ОР 0,86; 95% ДИ 0,70–1,06). или частота метастазов в кости (семь исследований, 7543 пациента; отношение шансов [ОШ] 0,94; 95% ДИ 0,64–1,37).

Несмотря на то, что с течением времени были предложены различные объяснения, точный противораковый механизм действия BP до сих пор остается недостаточно изученным. По сути, BP являются ингибиторами мевалонатного (MVA) пути, и одна из наиболее интригующих гипотез, подтверждающих их противораковую активность, основана на модуляции нижестоящего метаболизма мевалоната. Мевалонат (MVA) синтезируется из 3-гидрокси-3-метилглутарил кофермента А (HMG-CoA) редуктазой HMG-CoA (HMG-CoAR). MVA далее метаболизируется до фарнезилпирофосфата (FPP), предшественника холестерина и стеролов. FPP также превращается в геранилгеранилпирофосфат, и эти липиды используются для посттрансляционной модификации белков, которые участвуют в различных аспектах развития и прогрессирования опухоли. Многие исследования показали, что путь MVA активируется при некоторых видах рака, таких как лейкемия, лимфома, множественная миелома, а также при раке предстательной железы, печени, поджелудочной железы, пищевода и молочной железы. Несколько механизмов могут быть вовлечены в нарушение регуляции этого пути. Они включают мутацию в HMG-CoAR и стерол-регуляторном белке, связывающем элемент (SREBP), и, более конкретно, мутацию p53. Было показано, что мевалонатный путь значительно активируется в случае мутантного p53. Промежуточные продукты биосинтеза Sterol показывают, что этот путь необходим и достаточен для фенотипических эффектов мутантного p53 на архитектуру ткани молочной железы. Было показано, что ферменты мевалонатных путей находятся под транскрипционным контролем SREBP. В клетках рака молочной железы онкогенный мутант p53 действует как транскрипционный кофактор для SREBP, что приводит к повышенной экспрессии ферментов мевалоната. Одним из наиболее важных биологических последствий активации пути MVA в раковых клетках является аберрантная активация пути Hippo, молекулярной оси, играющей центральную роль в канцерогенезе. Два коактиватора транскрипции, связанные с путем Hippo, YAP и TAZ, способствуют пролиферации тканей и самообновлению нормальных и раковых стволовых клеток и вызывают метастазирование. Поразительно, YAP и TAZ контролируются теми же архитектурными особенностями, которые сначала ингибируют, а затем способствуют росту рака, такими как эластичность ECM, форма клеток и эпителиально-мезенхимальный переход. Из-за сильного взаимодействия между путями MVA и Hippo модуляция оси MVA оказывает глубокое влияние на функцию YAP/TAZ как транскрипционных регуляторов роста опухоли. Эти данные указывают на то, что мевалонатный путь является терапевтической мишенью для отдельных опухолей с повышающей регуляцией этих путей.

Доклинические и клинические данные, полученные в рамках проекта AIRC 5x1000, позволяют предположить, что в отдельных случаях рака молочной железы BP могут вмешиваться в экспрессию YAP/TAZ через путь MVA. Такого рода активность может быть частью механизма действия БП как противоопухолевых препаратов.

Подобно BP, другие лекарства способны модулировать путь MVA. Статины, также известные как ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, представляют собой препараты первого класса, снижающие уровень липидов, которые ингибируют фермент ГМГ-КоА-редуктазу, играющую центральную роль в выработке холестерина. Статины ингибируют биосинтез стеролов через мевалонатный путь. Исходя из вышеизложенного, можно предсказать возможный противоопухолевый эффект статинов точно с тем же механизмом действия, который уже описан для БП, т. е. через вмешательство в ось MVA. На самом деле, противоопухолевую активность статинов неоднократно изучали в различных ретроспективных анализах с противоречивыми результатами. При раке молочной железы ретроспективно сообщалось о более надежном сигнале, а в недавних проспективных исследованиях изучалась исключительная противоопухолевая активность статинов в предоперационных условиях рака молочной железы. Поскольку BP и статины действуют точно по одному и тому же мевалонатному пути, синергетический противоопухолевый эффект комбинации BP и статинов был предсказан и описан в доклинических моделях, особенно в случаях тройного негативного рака молочной железы, обогащенного мутантным p53 и экспрессией YAP/TAZ.

Из вышеизложенного, предлагаемое здесь клиническое исследование направлено на изучение противоопухолевой клинической активности комбинации золедроната (зол) и статинов (аторвастатин) у пациентов, получающих неоадъювантную химиотерапию по поводу ТНРМЖ. Результаты этого проекта могут в конечном итоге способствовать открытию нового комбинированного лечения TNBC путем изменения позиции клинически одобренных низкотоксичных препаратов, способных воздействовать на соответствующие шедевры метаболизма клеток рака молочной железы.

Основная цель исследования заключается в изучении у пациентов с ТНРМЖ противоопухолевой активности предоперационной стандартной химиотерапии, связанной или не связанной с золедронатом (золом) и аторвастатином, измеренной по ее влиянию на экспрессию YAP и TAZ иммунохимически (IHC), которые считаются сопутствующими. - первичные цели (доказательство цели концепции).

Первичной клинической целью является оценка противоопухолевой активности комбинации неоадъювантной стандартной химиотерапии, связанной с золедронатом и аторвастатином, измеряемой долей патологического полного ответа (pCR), полученного после неоадъювантного лечения у пациентов с ТНРМЖ.

Вторичные цели: 1) оценить противоопухолевую активность предоперационной стандартной химиотерапии, связанной или не связанной с золедронатом (золом) и аторвастатином, в соответствии с высокими/низкими уровнями p53, измеренными по его влиянию на экспрессию YAP и TAZ IHC и доля pCR; 2) оценить эффективность неоадъювантной химиотерапии, связанной или не связанной с комбо золедронатом/аторвастатином, с точки зрения безрецидивной выживаемости (DFS) и общей выживаемости (OS); 3) изучить профиль безопасности исследуемых препаратов; 4) исследовать терапевтическую модуляцию (повышение/понижение) экспрессии генов YAP и TAZ (RNA-Seq) в опухолевых тканях, собранных во время основной биопсии и окончательной операции; 5) для изучения модуляции экспрессии Ki67 с помощью ИГХ в опухолевом блоке, фиксированном формалином и залитом в парафин (FFPE), диагностической основной биопсии и в опухолевой ткани, собранной во время операции.

Пациенты, соответствующие критериям включения, будут рандомизированы для получения стандартной неоадъювантной химиотерапии на основе антрациклинов/таксанов (ARM A) или комбинации золедроната и аторвастатина в сочетании с вышеупомянутой неоадъювантной химиотерапией (ARM B).

Стандартная неоадъювантная КТ на основе антрациклинов/таксанов будет проводиться в соответствии со стандартной тактикой в ​​обеих группах; в ARM B за неоадъювантной химиотерапией последует золедронат 4 мг внутривенно. (каждые 3/4 недели) и аторвастатин 80 мг/умер в течение 6 месяцев лечения (за исключением пациентов, получающих лечение по схеме с плотной дозировкой, которые будут получать золедронат и аторвастатин в течение 4,5 месяцев, в зависимости от продолжительности неоадъювантной терапии) .

Перед зачислением диагностические основные биоптаты, фиксированные формалином и залитые парафином (FFPE), будут проанализированы патологами исследовательского центра для определения наличия инвазивного TNBC и значений p53 и Ki67 с помощью IHC. Оценка p53 и Ki67 будет затем повторена во время радикальной операции. После зачисления диагностическая основная биопсия FFPE будет проверена на экспрессию генов и белков YAP и TAZ с помощью RNA-Seq и IHC соответственно. Те же самые оценки будут затем повторены во время окончательной операции.

Исследование состоит из двух этапов. В рамках первой фазы пациенты будут рандомизированы в одну из двух групп исследуемого лечения, описанных выше. Относительное снижение экспрессии YAP и TAZ IHC во время операции по сравнению с анализом основной биопсии будет оцениваться как первичная конечная точка подтверждения концепции. Экспериментальная группа, содержащая золедронат и аторвастатин, будет считаться заслуживающей дальнейшего развития, если будет выявлена ​​значительная разница между группами с точки зрения относительного снижения экспрессии YAP/TAZ IHC во время операции по сравнению с анализом биопсии по крайней мере в одном из двух белков. . Если будет наблюдаться такое снижение экспрессии YAP или TAZ, на второй фазе пациенты будут набираться только в экспериментальную группу (ARM B), а контрольную группу (ARM A) будут рассматривать как калибровочную группу. Кроме того, в качестве первичной клинической конечной точки будет оцениваться противоопухолевая активность комбинации неоадъювантной стандартной химиотерапии, связанной с золедронатом и аторвастатином, измеренная по доле пациентов с pCR, полученным после неоадъювантного лечения.

Пациенты будут контролироваться на предмет нежелательных явлений с использованием определений и критериев классификации, предоставленных NCI CTCAE версии 4.03. Безрецидивная выживаемость (DFS) и общая выживаемость (OS) будут оцениваться как вторичные конечные точки. Процедура последующего наблюдения после лечения, необходимая для всех пациентов, состоит из оценки заболевания с помощью маммографии и ультразвукового сканирования молочной железы в соответствии с критериями RECIST версии 1.1 для оценки опухолевой массы и безрецидивной выживаемости, а также визитов после радикальной операции, запланированных в соответствии с клинической практикой. сообщать о любых новых нежелательных явлениях или изменениях в существующих явлениях для сбора данных о вторичных конечных точках.

В этом клиническом исследовании будет зарегистрировано от 102 (1-я фаза) до 154 (2-я фаза) пациентов. Ожидается, что общая продолжительность проекта составит 36 месяцев, в том числе 20 месяцев на выполнение первого этапа (набор, последующее наблюдение за пациентами и анализ данных), а затем 12 месяцев на выполнение второго этапа. В исследовании примут участие пятнадцать экспериментальных центров.