Neoadjuvantti tsoledronaatti ja atorvastatiini kolminkertaisessa negatiivisessa rintasyövässä (YAPPETIZER)

Kolmoisnegatiivinen rintasyöpä (TNBC) on heterogeeninen sairaus, joka johtuu estrogeenireseptorin (ER), progesteronireseptorin (PR) ja ihmisen epidermaalisen kasvutekijäreseptorin 2 (HER2) ilmentymisen puutteesta. Karkeasti ottaen se edustaa 15 prosenttia kaikista rintasyövistä. TNBC-potilaat ovat yleensä nuorempia kuin rintasyöpäpotilaiden kokonaispopulaatio, ja heillä on useammin suurempia ja aggressiivisia kasvaimia (esim. korkea nukleaarinen luokitus), joka liittyy huonoon ennusteeseen ja merkittävään uusiutumisriskiin kolmen ensimmäisen vuoden aikana diagnoosin jälkeen. Koska HER2:n ja hormonireseptorien ekspressio on negatiivinen, TNBC:stä kärsivät potilaat eivät ole ehdokkaita hormonihoitoon tai anti-HER2-aineisiin, joten sytotoksinen kemoterapia on ainoa vaihtoehto systeemiseen hoitoon.

Näistä yhteisistä piirteistä huolimatta TNBC:ille on ominaista huomattava monimuotoisuus ryhmän sisällä. Histologinen vaihtelevuus tarjoaa yhden esimerkin sellaisesta monimuotoisuudesta, jossa invasiiviset duktaaliset, metaplastiset ja medullaariset rintasyövät (kaksi hyvin erilaista rintasyövän alatyyppiä) esiintyvät rinnakkain tässä potilaspopulaatiossa. Lisäksi TNBC-alatyyppi ei suoraan vastaa yhtä molekyylisen rintasyövän alaryhmää. Vaikka useimmat sopivat basaalin kaltaisten syöpien luokkaan, nämä ryhmät ovat päällekkäisiä eivätkä synonyymejä, ja tiettyjen ER-positiivisten ja HER2-positiivisten kasvainten populaatioiden tiedetään myös ilmentävän basaalin kaltaisia ​​markkereita. Molekyyliarviointi on todellakin tunnistanut lisää alaryhmiä TNBC:ssä, mikä vahvistaa tällaisen rintasyövän alatyypin todellisen heterogeenisyyden ja monimutkaisuuden.

Tämän monimutkaisen histologisen ja molekyylisen karakterisoinnin kuvan vuoksi TNBC edustaa edelleen terapeuttista haastetta onkologeille, joilla on useita täyttämättömiä kliinisiä tarpeita. On selvää, että TNBC:n biologiaa on ymmärrettävä paremmin, ja TNBC:ssä tarvitaan kiireellisesti terapeuttisia vaihtoehtoja, ihanteellisesti kohdistettujen aineiden muodossa. Tähän asti TNBC:n heterogeenisuus on tehnyt näiden tavoitteiden saavuttamisesta erityisen monimutkaista. Biomarkkerien tunnistaminen, jotka pystyvät ennustamaan vastetta systeemisiin hoitoihin, on kuitenkin ratkaisevan tärkeää, koska se ei ainoastaan ​​mahdollista parempia tuloksia TNBC:n herkissä alaryhmissä, vaan myös estää reagoimattomien potilaiden tarpeettoman altistumisen tehottomalle hoidolle. Tällä tavoin ennustavat biomarkkerit helpottavat yksilöllisen lääketieteen kehittämistä TNBC:lle.

Tällä hetkellä ei ole olemassa selkeää, todistetusti tehokasta yksittäistä agenttia, joka kohdistuisi TNBC:n haavoittuvuuteen. Tällä hetkellä tutkittavana on kuitenkin useita mahdollisia hoitoja, jotka voivat lopulta parantaa tuloksia näillä potilailla. TNBC:n karsinogeneesiin liittyvien molekyylireittien syvällinen ymmärtäminen on ensiarvoisen tärkeää uusien hoitovaihtoehtojen tunnistamiseksi, mukaan lukien kliiniseen tarkoitukseen jo saatavilla olevien ja TNBC:ssä mahdollisesti aktiivisten lääkkeiden optimaalinen uudelleensijoittaminen, kuten platinasuolat, PARP-inhibiittorit (BRCA:ssa). mutaatio) ja mahdollisesti bisfosfonaatit ja statiinit, jotka ovat tämän tutkimuksen painopiste.

Viimeaikaiset todisteet viittaavat siihen, että tsoledronaatilla, joka on yksi eniten käytetyistä bisfosfonaateista (BP) kliinisissä ympäristöissä syöpäpotilaiden luumetastaasien ehkäisyyn ja hoitoon, saattaa olla kasvainten vastaista vaikutusta varhaisessa rintasyövässä. Kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet verenpaineen positiivisia vaikutuksia potilaiden lopputulokseen, ja ne ovat raportoineet parantuneen sairaudesta vapaasta eloonjäämisestä (DFS) ja kokonaiseloonjäämisestä (OS) enimmäkseen premenopausaalisilla varhaisessa rintasyöpäpotilailla 3 vuoden tsoledronaatilla ja munasarjojen suppressiohoidolla ja parempi DFS tsoledronaatin välittömään käyttöön postmenopausaalisilla potilailla, jotka saavat adjuvanttia hormonaalista hoitoa. Lisäksi alustavat todisteet tukevat tsoledronaatin roolia myös neoadjuvanttihoidossa, sillä tsoledronaatilla ja kemoterapialla on raportoitu parempia vasteita verrattuna pelkkään kemoterapiaan, mikä viittaa zolin suoraan kasvainten vastaiseen vaikutukseen yhdessä cht:n kanssa.

AZURE-tutkimuksen lopullisessa analyysissä ei havaittu parannusta DFS:n ensisijaisessa päätetapahtumassa koko potilaspopulaatiossa. Alaryhmäanalyysi osoitti kuitenkin, että tsoledronihappo paransi merkittävästi DSF:ää (HR=0,76; p<0,005) naisilla, jotka olivat vähintään 5 vuotta postmenopausaalisessa tutkimukseen tullessa. Lisäksi tsoledronaatin havaittiin parantavan kokonaiseloonjäämistä, mukaan lukien naiset, joiden vaihdevuodet eivät ole tiedossa, mutta joiden ikä on yli 60 vuotta.

NeoAzure-tutkimuksen samassa linjassa äskettäin tehty satunnaistettu kliininen tutkimus (JONIE-tutkimus) vahvisti selvästi zolin lisäämisen edun neoadjuvanttikemoterapiaan HER2-negatiivisissa varhaisissa rintasyövissä. Tuossa tutkimuksessa aasialaiset potilaat, joilla oli HER2-negatiivista invasiivista rintasyöpää, jaettiin satunnaisesti joko CT- tai CT+ZOL (CTZ) -ryhmään. Satakahdeksankymmentäkahdeksan potilasta satunnaistettiin joko TT-ryhmään (n = 95) tai CTZ-ryhmään (n = 93) maaliskuusta 2010 huhtikuuhun 2012, ja 180 potilasta arvioitiin. Kaikki potilaat saivat neljä FEC100-sykliä (fluorourasiili 500 mg/m2, epirubisiini 100 mg/m2 ja syklofosfamidi 500 mg/m2), mitä seurasi 12 sykliä paklitakselia 80 mg/m2 viikoittain. Zolia (4 mg) annettiin kolmesta neljään kertaa viikossa 7 viikon ajan CTZ-ryhmän potilaille. Ensisijainen päätetapahtuma oli patologisen täydellisen vasteen (pCR) määrä. Tämän satunnaistetun kontrolloidun tutkimuksen tulokset osoittivat, että pCR:n määrä CTZ-ryhmässä (14,8 %) kaksinkertaistui vastaavasti CT-ryhmään (7,7 %) (yksipuolinen khin neliötesti, p = 0,068), vaikka lisäteho tsoledronihapon käyttöä ei ole osoitettu tilastollisesti. Postmenopausaalisilla potilailla pCR-aste oli 18,4 % ja 5,1 % CTZ- ja CT-ryhmissä (yksipuolinen Fisherin tarkka testi, p = 0,071) ja kolminkertaisesti negatiivista rintasyöpää sairastavilla potilailla 35,3 % ja 11,8 % vuonna CTZ- ja CT-ryhmät, vastaavasti (yksipuolinen Fisherin tarkka testi, p = 0,112). Kirjoittajat päättelivät, että zolin lisäämisellä neoadjuvantti-TT:hen on potentiaalisia syövän vastaisia ​​etuja postmenopausaalisilla potilailla ja erityisesti potilailla, joilla on kolminkertaisesti negatiivinen rintasyöpä. Itse asiassa muissa kliinisissä tutkimuksissa analysoitiin verenpaineen roolia rintasyövässä, ja äskettäisen meta-analyysin mukaan kaikista satunnaistetuista kontrolloiduista tutkimuksista (13 RCT:tä, mukaan lukien yli 15 000 potilasta), joissa arvioitiin verenpaineen vaikutuksia eloonjäämiseen verenpaineen tyypeistä riippumatta. , se näyttää ilmeiseltä positiiviselta valituilla potilailla (HR 0,81 (0,69-0,95).

Tämän havainnon mukaisesti Valachis A. et ai. julkaisi meta-analyysin, jossa keskityttiin zolin erityiseen rooliin rintasyövän adjuvanttihoitona. Meta-analyysissä viisitoista tutkimusta katsottiin kelvollisiksi, ja niitä analysoitiin edelleen. Zolin käyttö johti tilastollisesti merkitsevästi parempaan kokonaiseloonjäämistulokseen (viisi tutkimusta, 6 414 potilasta; riskisuhde [HR], 0,81; 95 %:n luottamusväli [CI], 0,70-0,94) kun taas taudista vapaassa eloonjäämistuloksessa ei havaittu merkittäviä eroja (seitsemän tutkimusta, 7 541 potilasta; HR, 0,86; 95 % CI, 0,70-1,06) tai luumetastaasien ilmaantuvuus (seitsemän tutkimusta, 7 543 potilasta; todennäköisyyssuhde [OR], 0,94; 95 % CI, 0,64-1,37).

Vaikka erilaisia ​​selityksiä on ehdotettu aikojen saatossa, verenpainetautien tarkkaa syövänvastaista vaikutusmekanismia ei edelleenkään ymmärretä hyvin. Pohjimmiltaan BP:t ovat mevalonaattireitin (MVA) estäjiä, ja yksi kiehtovimmista hypoteeseista, joka tukee niiden syövänvastaista aktiivisuutta, perustuu mevalonaatin alavirran aineenvaihdunnan modulaatioon. Mevalonaatti (MVA) syntetisoidaan 3-hydroksi-3-metyyliglutaryylikoentsyymi A:sta (HMG-CoA) HMG-CoA-reduktaasin (HMG-CoAR) avulla. MVA metaboloituu edelleen farnesyylipyrofosfaatiksi (FPP), joka on kolesterolin ja sterolien esiaste. FPP muunnetaan myös geranylgeranyylipyrofosfaatiksi, ja näitä lipidejä käytetään proteiinien translaation jälkeiseen modifiointiin, jotka ovat mukana kasvaimen kehittymisen ja etenemisen eri näkökulmissa. Monet tutkimukset osoittivat, että MVA-reitti on lisääntynyt useissa syövissä, kuten leukemiassa, lymfoomassa, multippeli myeloomassa sekä eturauhas-, maksa-, haima-, ruokatorvi- ja rintasyövissä. Useita mekanismeja voi olla mukana tämän reitin säätelyhäiriössä. Niihin kuuluvat mutaatio HMG-CoAR:ssa ja sterolia sääteleviä elementtejä sitovassa proteiinissa (SREBP) ja tarkemmin sanottuna p53:n mutaatio. On osoitettu, että mevalonaattireitti lisääntyy merkittävästi mutantti-p53:n tapauksessa. Sterolien biosynteesin välituotteet paljastavat, että tämä reitti on sekä välttämätön että riittävä mutantin p53:n fenotyyppisille vaikutuksille rintakudoksen arkkitehtuuriin. On osoitettu, että mevalonaattireittien entsyymit ovat SREBP:iden transkription hallinnassa. Rintasyöpäsoluissa onkogeeninen mutantti p53 toimii transkription kofaktorina SREBP:ille, mikä johtaa kohonneeseen mevalonaattientsyymien ilmentymiseen. Yksi tärkeimmistä biologisista seurauksista MVA-reitin noususäätelyssä syöpäsoluissa on Hippo-reitin, molekyyliakselin, jolla on keskeinen rooli karsinogeneesissä, poikkeava aktivaatio. Kaksi virtahepopolkuun liittyvää transkription koaktivaattoria, YAP ja TAZ, edistävät kudosten lisääntymistä ja normaalien ja syövän kantasolujen uusiutumista sekä kiihottavat etäpesäkkeitä. Hämmästyttävää on, että YAP:tä ja TAZ:ia ohjaavat samat arkkitehtoniset ominaisuudet, jotka ensin estävät ja sitten edistävät syövän kasvua, kuten ECM-elastisuus, solumuoto ja epiteelistä mesenkymaaliseen siirtymiseen. MVA- ja Hippo-reittien välisen vahvan vuorovaikutuksen vuoksi MVA-akselin modulaatiolla on syvä vaikutus YAP/TAZ:n toimintaan kasvaimen kasvun transkription säätelijöinä. Nämä löydökset viittaavat mevalonaattireittiin terapeuttisena kohteena valituille kasvaimille näiden reittien ylössäätelyn kanssa.

AIRC 5x1000 -projektissa tuotetut prekliiniset ja kliiniset todisteet viittaavat siihen, että valituissa rintasyöpätapauksissa BP:t voivat häiritä YAP/TAZ-ilmentymistä MVA-reitin kautta. Tällainen aktiivisuus voi olla osa BP:iden vaikutusmekanismia kasvainlääkkeinä.

Verenpaineen tapaan muut lääkkeet voivat moduloida MVA-reittiä. Statiinit, jotka tunnetaan myös nimellä HMG-CoA-reduktaasin estäjät, ovat ensimmäisen luokan lipidejä alentavia lääkkeitä, jotka estävät HMG-CoA-reduktaasientsyymiä, jolla on keskeinen rooli kolesterolin tuotannossa. Statiinit estävät sterolien biosynteesiä mevalonaattireitin kautta. Ylhäältä katsottuna statiinien mahdollinen kasvainten vastainen vaikutus voidaan ennustaa täsmälleen samalla vaikutusmekanismilla, joka on jo kuvattu verenpainetautien kohdalla, eli MVA-akselin häiriön kautta. Itse asiassa statiinien kasvainten vastaista aktiivisuutta on tutkittu ajan mittaan erilaisissa retrospektiivisissä analyyseissä ristiriitaisin tuloksin. Rintasyövän osalta on raportoitu takautuvasti vahvemmasta signaalista, ja viime aikoina prospektiiviset tutkimukset ovat tutkineet statiinien loistavaa kasvaimia estävää vaikutusta ennen leikkausta rintasyöpään. Koska BP:t ja statiinit toimivat täsmälleen samalla mevalonaattireitillä, BP:iden ja statiinien yhdistelmän synergistinen antituumorivaikutus ennustettiin ja raportoitiin prekliinisissä malleissa, erityisesti kolminkertaisesti negatiivisen rintasyövän tapauksissa, jotka rikastuivat mutantti-p53- ja YAP/TAZ-ekspressiolla.

Edellä ehdotetun kliinisen tutkimuksen tavoitteena on tutkia tsoledronaatin (zol) ja statiinien (atorvastatiini) yhdistelmän antitumoraalista kliinistä aktiivisuutta potilailla, jotka saavat TNBC:n neoadjuvanttikemoterapiaa. Tämän projektin tulokset voivat lopulta edistää uuden yhdistelmähoidon paljastamista TNBC:ssä asettamalla uudelleen kliinisesti hyväksyttyjä vähätoksisia lääkkeitä, jotka pystyvät kohdistamaan rintasyöpäsolujen aineenvaihdunnan merkittäviin mestariteoksiin.

Tutkimuksen ensisijainen tavoite on tutkia TNBC-potilailla tsoledronaatin (zol) ja atorvastatiinin kanssa tai ei liityneen tai ei-operatiivisen tavanomaisen kemoterapian kasvaimia estävää vaikutusta mitattuna sen vaikutuksena YAP- ja TAZ-immunokemian (IHC) ilmentymiin, joita pidetään yhdessä. -ensisijaiset tavoitteet (todiste käsitetavoitteesta).

Ensisijainen kliininen tavoite on arvioida tsoledronaattiin ja atorvastatiiniin liittyvän neoadjuvanttistandardin kemoterapian yhdistelmän kasvainten vastaista aktiivisuutta mitattuna neoadjuvanttihoidon jälkeen saadun patologisen täydellisen vasteen (pCR) osuudella TNBC-potilailla.

Toissijaiset tavoitteet ovat: 1) arvioida ennen leikkausta tsoledronaatilla (zol) ja atorvastatiinilla yhdistetyn tai ilman tavanomaisen kemoterapian kasvainten vastaista aktiivisuutta korkeiden/matalien p53-tasojen perusteella mitattuna sen vaikutuksen perusteella sekä YAP- että TAZ IHC -ilmentymiin ja pCR:n osuus; 2) tarkastella neoadjuvanttikemoterapian tehokkuutta, joka liittyy tai ei ole yhdistetty tsoledronaatin/atorvastatiini-yhdistelmään sairausvapaan eloonjäämisen (DFS) ja kokonaiseloonjäämisen (OS) suhteen; 3) tutkia tutkimushoitojen turvallisuusprofiilia; 4) tutkia YAP- ja TAZ-geeniekspression (RNA-Seq) hoitomodulaatiota (ylös/alas-säätely) kasvainkudoksissa, jotka on kerätty ydinbiopsian ja lopullisen leikkauksen aikana; 5) käsitellä IHC:n aiheuttamaa Ki67-ilmentymisen modulaatiota formaliinikiinnitetyssä parafiiniin upotetussa (FFPE) diagnostisessa ydinbiopsiakasvainlohkossa ja leikkauksessa kerätyssä kasvainkudoksessa.

Kelpoisuuskriteerit täyttävät potilaat satunnaistetaan saamaan standardia antrasykliineihin/taksaaneihin perustuvaa neoadjuvanttikemoterapiaa (ARM A) tai tsoledronaatin ja atorvastatiinin yhdistelmää, joka liittyy edellä mainittuun neoadjuvanttikemoterapiaan (ARM B).

Tavallinen antrasykliineihin/taksaaneihin perustuva neoadjuvantti-TT annetaan molemmissa käsissä tavanomaisen hoidon mukaisesti; ARM B:ssä neoadjuvanttikemoterapiaa seuraa tsoledronaatti 4 mg i.v. (3/4 viikon välein) ja atorvastatiinia 80 mg/kuolema 6 kuukauden hoidon ajan (lukuun ottamatta potilaita, joita hoidetaan annostiheällä aikataululla, jotka saavat tsoledronaattia ja atorvastatiinia 4,5 kuukauden ajan neoadjuvanttihoidon keston mukaan) .

Ennen rekisteröintiä tutkimuspaikan patologit analysoivat formaliinikiinnitetty parafiini upotettu (FFPE) diagnostiset ydinbiopsianäytteet invasiivisen TNBC:n ja p53- ja Ki67-arvojen määrittämiseksi IHC:n avulla. p53- ja Ki67-arvioinnit toistetaan sitten lopullisen leikkauksen yhteydessä. Ilmoittautumisen jälkeen FFPE-diagnostisesta ydinbiopsiasta testataan YAP- ja TAZ-geeni- ja proteiiniekspressio RNA-Seq:n ja IHC:n avulla. Samat arvioinnit toistetaan sitten lopullisen leikkauksen yhteydessä.

Tutkimus koostuu kahdesta vaiheesta. Ensimmäisessä vaiheessa potilaat satunnaistetaan jompaankumpaan yllä kuvatuista kahdesta tutkimusryhmästä. YAP- ja TAZ IHC-ekspression suhteellinen väheneminen leikkauksessa suhteessa ydinbiopsian analyysiin arvioidaan ensisijaisena todisteena käsitepäätetapahtumasta. Tsoledronaattia ja atorvastatiinia sisältävän kokeellisen haaran katsotaan ansaitsevan jatkokehityksen, jos vähintään toisessa kahdesta proteiinista havaitaan merkittävä ero YAP/TAZ IHC-ekspression suhteellisessa vähenemisessä leikkauksessa suhteessa ydinbiopsia-analyysiin. . Jos havaitaan tällainen YAP- tai TAZ-ilmentymisen väheneminen, toisessa vaiheessa potilaat rekrytoidaan vain koehaaraan (ARM B) ja kontrollihaara (ARM A) katsotaan kalibrointihaaraksi. Lisäksi ensisijaisena kliinisenä päätetapahtumana arvioidaan tsoledronaattiin ja atorvastatiiniin liittyvän neoadjuvanttistandardin kemoterapian yhdistelmän kasvaimia estävä vaikutus mitattuna niiden potilaiden osuudella, joilla on pCR neoadjuvanttihoidon jälkeen.

Potilaita seurataan haittavaikutusten varalta käyttämällä NCI CTCAE -version 4.03 määritelmiä ja arviointiperusteita. Taudista vapaa eloonjääminen (DFS) ja kokonaiseloonjääminen (OS) arvioidaan toissijaisina päätepisteinä. Kaikille potilaille vaadittava hoidon jälkeinen seurantamenettely koostuu sairauden arvioinnista mammografialla ja rintojen ultraäänitutkimuksella RECIST-kriteeriversion 1.1 mukaisesti kasvaintaakan ja DFS:n arvioimiseksi sekä kliinisen käytännön mukaan suunnitellut käynnit lopullisen leikkauksen jälkeen. raportoimaan kaikista uusista haittatapahtumista tai muutoksista olemassa olevissa tapahtumissa tietojen keräämiseksi toissijaisista päätepisteistä.

Tähän kliiniseen tutkimukseen rekisteröidään 102 (1. vaihe) 154 (2. vaihe) potilasta. Hankkeen kokonaiskeston odotetaan olevan 36 kuukautta, josta 20 kuukautta ensimmäisen vaiheen toteuttamiseen (rekrytointi, potilaiden seuranta ja tietojen analysointi), jota seuraa 12 kuukautta toisen vaiheen toteuttamiseen. Tutkimukseen osallistuu viisitoista koekeskusta.