Zolédronate et atorvastatine en néoadjuvant dans le cancer du sein triple négatif (YAPPETIZER)

Le cancer du sein triple négatif (TNBC) est une maladie hétérogène définie par l'absence d'expression du récepteur des œstrogènes (ER), du récepteur de la progestérone (PR) et du récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER2). En gros, il représente 15 % de tous les cancers du sein. Les patientes atteintes de TNBC sont généralement plus jeunes que la population globale de patientes atteintes d'un cancer du sein et elles sont plus fréquemment touchées par des tumeurs plus grosses et agressives (c. haut grade nucléaire), associée à un mauvais pronostic et à un risque important de rechute dans les trois premières années suivant le diagnostic. Depuis l'expression négative de HER2 et des récepteurs hormonaux, les patients atteints de TNBC ne sont pas candidats à l'hormonothérapie ou aux agents anti-HER2, laissant la chimiothérapie cytotoxique comme seule option pour la thérapie systémique.

Malgré ces traits communs, les TNBC se caractérisent par une diversité notable au sein du groupe. La variabilité histologique fournit un exemple d'une telle diversité, avec des cancers du sein invasifs canalaires, métaplasiques et médullaires (deux sous-types très différents de cancer du sein) coexistant dans cette population de patientes. De plus, le sous-type TNBC ne correspond pas directement à un seul sous-groupe de cancer du sein moléculaire. Bien que la plupart entrent dans la catégorie des cancers de type basal, ces groupes se chevauchent plutôt que synonymes, certaines populations de tumeurs ER-positives et HER2-positives étant également connues pour exprimer des marqueurs de type basal. En effet, l'évaluation moléculaire a identifié des sous-groupes supplémentaires au sein du TNBC, confirmant la véritable hétérogénéité et la complexité de ce sous-type de cancer du sein.

En raison de cette image complexe de la caractérisation histologique et moléculaire, le TNBC représente toujours un défi thérapeutique pour l'oncologue avec plusieurs besoins cliniques non satisfaits. De toute évidence, il est nécessaire de mieux comprendre la biologie du TNBC et bien plus, il existe un besoin urgent d'options thérapeutiques dans le TNBC, idéalement sous la forme d'agents ciblés. Jusqu'à présent, l'hétérogénéité du TNBC a rendu l'atteinte de ces objectifs particulièrement complexe. Cependant, l'identification de biomarqueurs capables de prédire la réponse aux thérapies systémiques est d'une importance cruciale, car elle permettra non seulement de meilleurs résultats dans les sous-groupes réactifs de TNBC, mais empêchera également l'exposition inutile des patients insensibles à une thérapie inefficace. De cette manière, les biomarqueurs prédictifs faciliteront le développement d'une médecine personnalisée pour le TNBC.

À l'heure actuelle, il n'existe pas d'agent unique clair et efficace qui cible une vulnérabilité motrice dans TNBC. Cependant, il existe un certain nombre de thérapies potentielles actuellement à l'étude qui pourraient éventuellement améliorer les résultats chez ces patients. Une compréhension approfondie des voies moléculaires impliquées dans la carcinogenèse du TNBC est d'une importance primordiale pour identifier de nouvelles options thérapeutiques, y compris le repositionnement optimal des médicaments déjà disponibles à des fins cliniques et potentiellement actifs dans le TNBC, comme dans le cas des sels de platine, des inhibiteurs de PARP (dans BRCA mutation) et potentiellement les bisphosphonates et les statines, qui représentent l'objet de cette étude.

Des preuves récentes suggèrent que le zolédronate, l'un des bisphosphonates (BP) les plus utilisés dans le cadre clinique pour la prévention et le traitement des métastases osseuses chez les patients cancéreux, pourrait avoir une activité antitumorale au stade précoce du cancer du sein. Les essais cliniques ont montré certains effets positifs des BP sur les résultats des patients, signalant une amélioration de la survie sans maladie (DFS) et de la survie globale (OS) chez les patientes atteintes d'un cancer du sein précoce, principalement préménopausées, après un traitement de 3 ans avec du zolédronate et une thérapie de suppression ovarienne et une meilleure SSM pour une utilisation immédiate du zolédronate chez les patientes ménopausées recevant un traitement hormonal adjuvant. De plus, des preuves préliminaires soutiennent le rôle du zolédronate également dans le cadre néoadjuvant avec de meilleures réponses rapportées dans les cas de traitement par zolédronate et chimiothérapie par rapport à la chimiothérapie seule, suggérant un effet antitumoral direct du zol en association avec cht.

Dans l'analyse finale de l'essai AZURE, aucune amélioration du critère d'évaluation principal de la SSM n'a été observée pour l'ensemble de la population de patients. Cependant, l'analyse des sous-groupes a montré que l'acide zolédronique améliorait significativement le DSF (HR = 0,76 ; p<0,005) chez les femmes qui étaient ménopausées depuis au moins 5 ans au début de l'étude. De plus, le zolédronate s'est avéré améliorer la survie globale, y compris les femmes de statut ménopausique inconnu mais âgées de plus de 60 ans.

Dans la même lignée de l'essai neoAzure, un essai clinique randomisé plus récent (l'étude JONIE) a clairement confirmé le bénéfice de l'ajout de zol à la chimiothérapie néoadjuvante dans les cancers du sein précoces HER2 négatifs. Dans cette étude, des patientes asiatiques atteintes d'un cancer du sein invasif HER2 négatif ont été assignées au hasard au groupe CT ou CT+ZOL (CTZ). Cent quatre-vingt-huit patients ont été randomisés dans le groupe CT (n = 95) ou dans le groupe CTZ (n = 93) de mars 2010 à avril 2012, et 180 patients ont été évalués. Tous les patients ont reçu quatre cycles de FEC100 (fluorouracile 500 mg/m2, épirubicine 100 mg/m2 et cyclophosphamide 500 mg/m2), suivis de 12 cycles de paclitaxel à 80 mg/m2 par semaine. Zol (4 mg) a été administré trois à quatre fois par semaine pendant 7 semaines aux patients du groupe CTZ. Le critère principal était le taux de réponse pathologique complète (pCR). Les résultats de cet essai contrôlé randomisé ont indiqué que les taux de pCR dans le groupe CTZ (14,8 %) étaient doublés dans le groupe CT (7,7 %), respectivement (test du chi carré unilatéral, p = 0,068), bien que l'efficacité supplémentaire de l'acide zolédronique n'a pas été démontré statistiquement. Le taux de pCR chez les patientes ménopausées était de 18,4 % et 5,1 % dans les groupes CTZ et CT, respectivement (test exact de Fisher unilatéral, p = 0,071), et celui chez les patientes atteintes d'un cancer du sein triple négatif était de 35,3 % et 11,8 % dans les groupes CTZ et CT, respectivement (test exact unilatéral de Fisher, p = 0,112). Les auteurs ont conclu que l'ajout de zol à la TDM néoadjuvante présente des avantages anticancéreux potentiels chez les patientes ménopausées et en particulier chez les patientes atteintes d'un cancer du sein triple négatif. En fait, d'autres essais cliniques ont analysé le rôle des BP dans le cancer du sein et, selon une méta-analyse récente de tous les essais contrôlés randomisés (13 ECR incluant plus de 15 000 patientes) qui ont évalué les effets des BP sur la survie, quel que soit le type de BP , il semble évident un effet positif chez certains patients (HR 0,81(0,69-0,95).

En accord avec cette observation, Valachis A. et al. ont publié une méta-analyse portant sur le rôle spécifique du zol comme traitement adjuvant du cancer du sein. Dans la méta-analyse, quinze études ont été considérées comme éligibles et ont été analysées plus en détail. L'utilisation de zol a entraîné une meilleure survie globale statistiquement significative (cinq études, 6 414 patients ; rapport de risque [RR], 0,81 ; intervalle de confiance [IC] à 95 %, 0,70-0,94) alors qu'aucune différence significative n'a été trouvée pour le critère de survie sans maladie (sept études, 7 541 patients ; HR, 0,86 ; IC à 95 %, 0,70-1,06) ou l'incidence des métastases osseuses (sept études, 7 543 patients ; rapport des cotes [OR], 0,94 ; IC à 95 %, 0,64-1,37).

Même si différentes explications ont été proposées au fil du temps, le mécanisme d'action anticancéreux exact des BP reste encore mal compris. Fondamentalement, les BP sont des inhibiteurs de la voie du mévalonate (MVA) et l'une des hypothèses les plus intrigantes soutenant leur activité anticancéreuse repose sur la modulation du métabolisme en aval du mévalonate. Le mévalonate (MVA) est synthétisé à partir de la 3-hydroxy-3-méthylglutaryl coenzyme A (HMG-CoA) par la HMG-CoA réductase (HMG-CoAR). Le MVA est en outre métabolisé en pyrophosphate de farnésyle (FPP), un précurseur du cholestérol et des stérols. Le FPP est également converti en pyrophosphate de géranylgéranyle, et ces lipides sont utilisés pour la modification post-traductionnelle de protéines impliquées dans divers aspects du développement et de la progression tumorale. De nombreuses études ont montré que la voie MVA est régulée positivement dans plusieurs cancers tels que la leucémie, le lymphome, le myélome multiple, ainsi que les cancers de la prostate, du foie, du pancréas, de l'œsophage et du sein. Plusieurs mécanismes peuvent être impliqués dans la dérégulation de cette voie. Ils comprennent la mutation de HMG-CoAR et de la protéine de liaison des éléments régulateurs des stérols (SREBP) et plus spécifiquement la mutation de p53. Il a été démontré que la voie du mévalonate est significativement régulée positivement en cas de p53 mutant. Les intermédiaires de biosynthèse des stérols révèlent que cette voie est à la fois nécessaire et suffisante pour les effets phénotypiques du mutant p53 sur l'architecture du tissu mammaire. Il a été montré que les enzymes des voies du mévalonate sont sous le contrôle transcriptionnel des SREBP. Dans les cellules cancéreuses du sein, le mutant oncogène p53 agit comme un cofacteur transcriptionnel pour les SREBP, entraînant une expression élevée des enzymes mévalonates. L'une des implications biologiques les plus importantes de la régulation positive de la voie MVA dans les cellules cancéreuses est l'activation aberrante de la voie Hippo, un axe moléculaire jouant un rôle central dans la carcinogenèse. Deux coactivateurs transcriptionnels liés à la voie Hippo, YAP et TAZ, favorisent la prolifération tissulaire et l'auto-renouvellement des cellules souches normales et cancéreuses, et incitent à la métastase. De manière frappante, YAP et TAZ sont contrôlés par les mêmes caractéristiques architecturales qui inhibent d'abord puis favorisent la croissance du cancer, telles que l'élasticité de la MEC, la forme des cellules et la transition épithéliale-mésenchymateuse. En raison de la forte interaction entre les voies MVA et Hippo, la modulation de l'axe MVA a un impact profond sur la fonction de YAP/TAZ en tant que régulateurs transcriptionnels de la croissance tumorale. Ces découvertes impliquent la voie du mévalonate comme cible thérapeutique pour des tumeurs sélectionnées avec une régulation à la hausse de ces voies.

Les preuves précliniques et cliniques, générées dans le cadre du projet AIRC 5x1000, suggèrent que dans certains cas de cancer du sein, les BP sont capables d'interférer avec l'expression de YAP/TAZ, via la voie MVA. Ce type d'activité peut faire partie du mécanisme d'action des BP en tant que médicaments antitumoraux.

De la même manière que les BP, d'autres médicaments sont capables de moduler la voie MVA. Les statines, également connues sous le nom d'inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, sont une première classe de médicaments hypolipidémiants qui inhibent l'enzyme HMG-CoA réductase, qui joue un rôle central dans la production de cholestérol. Les statines inhibent la biosynthèse des stérols via la voie du mévalonate. D'après ce qui précède, un éventuel effet antitumoral des statines peut être prédit exactement avec le même mécanisme d'action déjà décrit pour les BP, c'est-à-dire par l'interférence avec l'axe MVA. En fait, l'activité anti-tumorale des statines a été étudiée au fil du temps dans différentes analyses rétrospectives avec des résultats contradictoires. Dans le cancer du sein, un signal plus robuste a été rapporté rétrospectivement et, plus récemment, des études prospectives ont enquêté sur l'activité antitumorale exquise des statines dans le cadre d'un cancer du sein préopératoire. Étant donné que les BP et les statines agissent exactement sur la même voie du mévalonate, un effet antitumoral synergique de l'association BP et statines a été prédit et rapporté dans des modèles précliniques, en particulier dans les cas de cancer du sein triple négatif, enrichi en expression mutante de p53 et YAP/TAZ.

D'après ce qui précède, l'essai clinique proposé ici vise à étudier l'activité clinique antitumorale de la combinaison de zolédronate (zol) et de statines (atorvastatine), chez les patients recevant une chimiothérapie néoadjuvante pour le TNBC. Les résultats de ce projet pourraient éventuellement contribuer à dévoiler un nouveau traitement combiné dans le TNBC grâce au repositionnement de médicaments à faible toxicité approuvés en clinique, capables de cibler des chefs-d'œuvre pertinents du métabolisme des cellules cancéreuses du sein.

L'objectif principal de l'étude est d'aborder chez les patients atteints de TNBC l'activité antitumorale de la chimiothérapie standard préopératoire associée ou non au zolédronate (zol) et à l'atorvastatine mesurée par son effet sur les expressions de l'immunochimie YAP et TAZ (IHC), qui sont considérées comme co -objectifs principaux (objectif de preuve de concept).

L'objectif clinique principal est d'évaluer l'activité antitumorale de l'association d'une chimiothérapie standard néoadjuvante associée au zolédronate et à l'atorvastatine, mesurée par la proportion de réponse pathologique complète (pCR) obtenue après traitement néoadjuvant chez les patients atteints de CSTN.

Les objectifs secondaires sont : 1) d'évaluer l'activité anti-tumorale d'une chimiothérapie standard pré-opératoire associée ou non au zolédronate (zol) et à l'atorvastatine en fonction des taux de p53 haut/bas, mesuré par son effet à la fois sur les expressions YAP et TAZ IHC et sur la proportion de pCR; 2) d'aborder l'efficacité de la chimiothérapie néoadjuvante associée ou non à l'association zolédronate/atorvastatine en termes de survie sans maladie (DFS) et de survie globale (OS) ; 3) étudier le profil d'innocuité des traitements à l'étude ; 4) étudier la modulation du traitement (régulation à la hausse/à la baisse) de l'expression des gènes YAP et TAZ (ARN-Seq) dans les tissus tumoraux prélevés au moment de la biopsie au trocart et de la chirurgie définitive ; 5) pour aborder la modulation de l'expression de Ki67 par IHC dans le bloc tumoral de biopsie de base de diagnostic fixé à la paraffine fixée au formol (FFPE) et dans le tissu tumoral prélevé lors de la chirurgie.

Les patients remplissant les critères d'éligibilité seront randomisés pour recevoir une chimiothérapie néoadjuvante standard à base d'anthracyclines/taxanes (ARM A) ou l'association de zolédronate et d'atorvastatine associée à la chimiothérapie néoadjuvante mentionnée ci-dessus (ARM B).

Le CT néoadjuvant standard à base d'anthracyclines/taxanes sera administré selon les soins standard dans les deux bras ; dans l'ARM B, la chimiothérapie néoadjuvante sera suivie de zolédronate 4 mg i.v. (toutes les 3/4 semaines) et atorvastatine 80 mg/jour, pour une durée de traitement de 6 mois (sauf pour les patients traités par schéma dose-dense qui recevront zolédronate et atorvastatine pendant 4,5 mois, selon la durée du cht néoadjuvant) .

Avant l'inscription, les échantillons de biopsie diagnostique au formol fixés en paraffine (FFPE) seront analysés par des pathologistes du site d'investigation pour déterminer la présence de TNBC invasif et les valeurs de p53 et Ki67 par IHC. L'évaluation de p53 et Ki67 sera ensuite répétée lors de la chirurgie définitive. Après l'inscription, la biopsie de base diagnostique FFPE sera testée pour l'expression des gènes et des protéines YAP et TAZ par RNA-Seq et IHC respectivement. Les mêmes évaluations seront ensuite répétées lors de la chirurgie définitive.

L'étude est composée de deux phases. Au cours de la première phase, les patients seront randomisés dans l'un des deux bras de traitement de l'étude décrits ci-dessus. Les réductions relatives de l'expression de YAP et de TAZ IHC lors de la chirurgie par rapport à l'analyse de la biopsie au trocart seront évaluées comme principal critère d'évaluation de la preuve de concept. Le bras expérimental contenant du zolédronate et de l'atorvastatine sera considéré comme méritant un développement ultérieur si une différence significative entre les bras en termes de réduction relative de l'expression de YAP/TAZ IHC lors de la chirurgie par rapport à l'analyse de la biopsie au trocart est identifiée dans au moins une des deux protéines. . Si une telle réduction de l'expression de YAP ou de TAZ est observée, lors de la deuxième phase, les patients seront recrutés uniquement dans le bras expérimental (ARM B) et le bras contrôle (ARM A) sera considéré comme bras de calibration. Par ailleurs, l'activité antitumorale de l'association chimiothérapie standard néoadjuvante associée au zolédronate et à l'atorvastatine mesurée par la proportion de patients atteints de pCR obtenue après traitement néoadjuvant sera évaluée comme critère clinique principal.

Les patients seront surveillés pour les EI en utilisant les définitions et les critères de classement fournis par le NCI CTCAE version 4.03. La survie sans maladie (DFS) et la survie globale (OS) seront évaluées comme critères d'évaluation secondaires. La procédure de suivi post-traitement requise pour tous les patients consiste en une évaluation de la maladie par mammographie et échographie mammaire, selon les critères RECIST version 1.1, pour l'évaluation de la masse tumorale et de la SSM, et des visites après la chirurgie définitive planifiées selon la pratique clinique de signaler tout nouvel événement indésirable ou modification d'événements existants afin de collecter des données sur les critères d'évaluation secondaires.

De 102 (1ère phase) à 154 (2ème phase) patients seront enregistrés dans cet essai clinique. La durée globale du projet, devrait être de 36 mois, dont 20 mois pour l'exécution de la première phase (recrutement, suivi des patients et analyse des données), suivis de 12 mois pour le déroulement de la deuxième phase. Quinze centres expérimentaux participeront à l'étude.