삼중음성유방암에서 신보조제 Zoledronate와 Atorvastatin (YAPPETIZER)

삼중 음성 유방암(TNBC)은 에스트로겐 수용체(ER), 프로게스테론 수용체(PR) 및 인간 표피 성장 인자 수용체 2(HER2)의 발현 부족으로 정의되는 이질적인 질병입니다. 대략 모든 유방암의 15%를 차지합니다. TNBC 환자는 일반적으로 전체 유방암 환자보다 젊고 더 크고 공격적인 종양(즉, 높은 핵 등급), 예후가 좋지 않고 진단 후 처음 3년 동안 상당한 재발 위험이 있습니다. HER2 및 호르몬 수용체의 음성 발현 때문에 TNBC에 영향을 받은 환자는 호르몬 요법 또는 항HER2 제제의 후보가 아니므로 세포독성 화학 요법이 전신 요법의 유일한 옵션으로 남습니다.

이러한 공통적인 특징에도 불구하고 TNBC는 그룹 내에서 눈에 띄는 다양성을 특징으로 합니다. 조직학적 다양성은 이러한 다양성의 한 예를 제공하며, 이 환자 집단에 공존하는 침윤성 관, 이형성 및 수질 유방암(유방암의 두 가지 매우 다른 아형)이 있습니다. 또한 TNBC 하위 유형은 단일 분자 유방암 하위 그룹에 직접 해당하지 않습니다. 기저 유사 암의 범주에 가장 적합하지만, 이 그룹은 기저 유사 마커를 발현하는 것으로 알려진 ER 양성 및 HER2 양성 종양의 특정 집단과 동의어가 아니라 중복됩니다. 실제로, 분자 평가는 TNBC 내의 추가 하위 그룹을 확인하여 이러한 하위 유형의 유방암의 진정한 이질성과 복잡성을 확인했습니다.

조직학적 및 분자적 특성에 대한 이러한 복잡한 그림으로 인해 TNBC는 여전히 여러 가지 충족되지 않은 임상적 요구를 가진 종양 전문의에게 치료적 과제를 제시합니다. 분명히 TNBC의 생물학에 대한 더 나은 이해가 필요하며 이상적으로는 표적 제제의 형태로 TNBC에서 치료 옵션이 시급히 필요합니다. 지금까지 TNBC의 이질성으로 인해 이러한 목표 달성이 특히 복잡해졌습니다. 그러나 전신 요법에 대한 반응을 예측할 수 있는 바이오마커의 식별은 TNBC의 반응이 있는 하위 그룹에서 더 나은 결과를 허용할 뿐만 아니라 반응이 없는 환자가 비효율적인 요법에 불필요하게 노출되는 것을 방지하기 때문에 매우 중요합니다. 이러한 방식으로 예측 바이오마커는 TNBC를 위한 맞춤형 의약품 개발을 촉진할 것입니다.

현재 TNBC의 운전 취약점을 대상으로 하는 명확하고 입증된 효과적인 단일 에이전트는 없습니다. 그러나 이러한 환자의 결과를 궁극적으로 개선할 수 있는 잠재적인 치료법이 현재 조사 중에 있습니다. TNBC 발암과 관련된 분자 경로에 대한 깊은 이해는 백금염, PARP 억제제(BRCA 돌연변이) 및 잠재적으로 이 연구의 초점을 나타내는 비스포스포네이트 및 스타틴.

최근 증거는 암 환자의 골전이 예방 및 치료를 위해 임상 환경에서 가장 많이 사용되는 비스포스포네이트(BP) 중 하나인 졸레드로네이트가 초기 유방암에서 항종양 활성을 가질 수 있음을 시사합니다. 임상 시험에서는 zoledronate 및 난소 억제 요법으로 3년 동안 치료한 후 대부분의 폐경 전 초기 유방암 환자에서 개선된 무질병 생존(DFS) 및 전체 생존(OS)을 보고하면서 환자 결과에 대한 BP의 일부 긍정적인 효과를 보여주었습니다. 보조 호르몬 치료를 받는 폐경 후 환자에서 졸레드로네이트를 즉시 사용하기 위한 더 나은 DFS. 또한, 예비 증거는 졸레드로네이트 및 화학요법 단독 요법과 비교하여 보고된 더 나은 반응으로 신보강 설정에서도 졸레드로네이트의 역할을 뒷받침하며, 이는 cht와 조합된 졸의 직접적인 항종양 효과를 시사합니다.

AZURE 시험의 최종 분석에서 전체 환자 집단에 대한 DFS의 1차 종점에서 개선이 관찰되지 않았습니다. 그러나 하위 그룹 분석에서는 졸레드론산이 DSF를 유의하게 개선한 것으로 나타났습니다(HR=0.76; p<0.005) 연구 시작 시점에 폐경 후 최소 5년이었던 여성. 또한, 졸레드로네이트는 폐경 상태를 알 수 없지만 60세 이상인 여성을 포함하여 전체 생존율을 향상시키는 것으로 밝혀졌습니다.

neoAzure 시험의 동일한 라인에서 보다 최근의 무작위 임상 시험(JONIE 연구)은 HER2 음성 초기 유방암에서 신보강 화학 요법에 zol을 추가하는 것의 이점을 분명히 확인했습니다. 그 연구에서 HER2 음성 침윤성 유방암이 있는 아시아인 환자는 무작위로 CT 또는 CT+ZOL(CTZ) 그룹에 할당되었습니다. 2010년 3월부터 2012년 4월까지 188명의 환자가 CT 그룹(n = 95) 또는 CTZ 그룹(n = 93)으로 무작위 배정되었고 180명의 환자가 평가되었습니다. 모든 환자는 4주기의 FEC100(플루오로우라실 500mg/m2, 에피루비신 100mg/m2 및 시클로포스파미드 500mg/m2)을 받은 후 매주 80mg/m2의 파클리탁셀 12주기를 받았습니다. Zol(4 mg)은 CTZ 그룹의 환자들에게 7주 동안 매주 3-4회 투여되었다. 1차 종료점은 병리학적 완전 반응(pCR) 비율이었습니다. 이 무작위 대조 시험의 결과는 CTZ 그룹(14.8%)의 pCR 비율이 CT 그룹(7.7%)에 비해 각각 두 배로 증가했음을 나타냅니다(단면 카이-제곱 테스트, p = 0.068). 졸레드론산은 통계적으로 입증되지 않았습니다. 폐경 후 환자의 pCR 비율은 CTZ군이 18.4%, CT군이 5.1%(일측 피셔의 정확 검정, p=0.071)였고, 삼중음성 유방암 환자의 pCR은 폐경 후 35.3%, CT군이 11.8%였다. CTZ 및 CT 그룹 각각(단측 피셔의 정확 검정, p = 0.112). 저자는 신보강 CT에 zol을 추가하면 폐경 후 환자, 특히 삼중음성 유방암 환자에게 잠재적인 항암 효과가 있다고 결론지었습니다. 실제로 다른 임상 시험에서는 유방암에서 BP의 역할을 분석했으며, BP의 유형과 상관없이 생존에 대한 BP의 영향을 평가한 모든 무작위 대조 시험(15,000명 이상의 환자를 포함한 13개의 RCT)의 최근 메타 분석에 따르면 , 그것은 선택된 환자들에서 분명한 긍정적인 효과를 보였다(HR 0.81(0.69-0.95).

이 관찰에 따라 Valachis A. et al. 유방암에서 보조 치료로서 zol의 특정 역할에 초점을 맞춘 메타 분석을 발표했습니다. 메타 분석에서 15건의 연구가 적격한 것으로 간주되어 추가로 분석되었습니다. zol의 사용은 통계적으로 유의하게 더 나은 전체 생존 결과를 가져왔습니다(5건의 연구, 6,414명의 환자; 위험비[HR], 0.81; 95% 신뢰 구간[CI], 0.70-0.94). 무병 생존 결과(7건의 연구, 환자 7,541명; HR, 0.86; 95% CI, 0.70-1.06)에 대해서는 유의미한 차이가 발견되지 않았습니다. 또는 뼈 전이의 발생률(7건의 연구, 7,543명의 환자; 교차비[OR], 0.94; 95% CI, 0.64-1.37).

시간이 지남에 따라 다른 설명이 제안되었지만 BP의 정확한 항암 작용 메커니즘은 여전히 ​​잘 이해되지 않고 있습니다. 기본적으로 BP는 메발로네이트(MVA) 경로 억제제이며 항암 활동을 뒷받침하는 가장 흥미로운 가설 중 하나는 메발로네이트 다운스트림 대사의 조절에 의존합니다. 메발로네이트(MVA)는 HMG-CoA 환원 효소(HMG-CoAR)에 의해 3-하이드록시-3-메틸글루타릴 조효소 A(HMG-CoA)로부터 합성됩니다. MVA는 콜레스테롤과 스테롤의 전구체인 FPP(farnesyl pyrophosphate)로 대사됩니다. FPP는 또한 geranylgeranyl pyrophosphate로 변환되며, 이러한 지질은 종양 발달 및 진행의 ​​다양한 측면에 관여하는 단백질의 번역 후 변형에 사용됩니다. 많은 연구에서 MVA 경로가 백혈병, 림프종, 다발성 골수종뿐만 아니라 전립선암, 간암, 췌장암, 식도암 및 유방암과 같은 여러 암에서 상향 조절되는 것으로 나타났습니다. 여러 메커니즘이 이 경로의 조절 장애에 관여할 수 있습니다. 여기에는 HMG-CoAR 및 SREBP(sterol-regulatory element binding protein)의 돌연변이, 특히 p53의 돌연변이가 포함됩니다. 돌연변이 p53의 경우 mevalonate 경로가 상당히 상향 조절되는 것으로 나타났습니다. 스테롤 생합성 중간체는 이 경로가 유방 조직 구조에 대한 돌연변이 p53의 표현형 효과에 필요하고 충분하다는 것을 보여줍니다. 메발로네이트 경로의 효소가 SREBP의 전사 조절하에 있음이 밝혀졌습니다. 유방암 세포에서 발암 돌연변이 p53은 SREBP의 전사 보조 인자로 작용하여 mevalonate 효소의 발현을 증가시킵니다. 암 세포에서 MVA 경로 상향 조절의 가장 중요한 생물학적 영향 중 하나는 발암에서 중심 역할을 하는 분자 축인 Hippo 경로의 비정상적 활성화입니다. 두 개의 Hippo 경로 관련 전사 보조활성화제인 YAP와 TAZ는 조직 증식과 정상 및 암 줄기 세포의 자가 재생을 촉진하고 전이를 유발합니다. 놀랍게도 YAP와 TAZ는 ECM 탄력성, 세포 모양, 상피에서 중간엽으로의 전이와 같은 암 성장을 먼저 억제한 다음 촉진하는 동일한 구조적 특징에 의해 제어됩니다. MVA와 Hippo 경로 사이의 강력한 상호 작용으로 인해 MVA 축의 조절은 종양 성장의 전사 조절자로서 YAP/TAZ의 기능에 깊은 영향을 미칩니다. 이러한 발견은 mevalonate 경로가 이러한 경로의 상향 조절을 통해 선택된 종양에 대한 치료 표적임을 의미합니다.

AIRC 5x1000 프로젝트 내에서 생성된 전임상 및 임상 증거는 선택된 유방암 사례에서 BP가 MVA 경로를 통해 YAP/TAZ 발현을 방해할 수 있음을 시사합니다. 이러한 종류의 활성은 항종양 약물로서 BP의 작용 메커니즘의 일부일 수 있습니다.

BP와 마찬가지로 다른 약물도 MVA 경로를 조절할 수 있습니다. HMG-CoA 환원효소 억제제로도 알려진 스타틴은 콜레스테롤 생성에 중심적인 역할을 하는 효소 HMG-CoA 환원효소를 억제하는 일급 지질 저하 약물입니다. 스타틴은 메발로네이트 경로를 통해 스테롤 생합성을 억제합니다. 위에서 스타틴의 가능한 항종양 효과는 BP에 대해 이미 설명한 것과 동일한 작용 메커니즘, 즉 MVA 축과의 간섭을 통해 정확하게 예측할 수 있습니다. 실제로, 스타틴의 항종양 활성은 서로 상충되는 결과로 여러 후향적 분석에서 시간이 지남에 따라 조사되었습니다. 유방암에서 보다 강력한 신호가 후향적으로 보고되었으며, 최근에는 전향적 연구에서 수술 전 유방암 설정에서 스타틴의 절묘한 항종양 활성을 조사했습니다. BP와 스타틴은 정확히 동일한 메발로네이트 경로에 작용하기 때문에 BP와 스타틴 조합의 시너지 항종양 효과가 전임상 모델, 특히 돌연변이 p53 및 YAP/TAZ 발현이 풍부한 삼중 음성 유방암의 경우에 예측되고 보고되었습니다.

위에서 제안된 임상 시험은 TNBC에 대한 선행 화학요법을 받는 환자에서 졸레드로네이트(zol) 및 스타틴(아토르바스타틴) 조합의 항종양 임상 활성을 조사하는 것을 목표로 합니다. 이 프로젝트의 결과는 궁극적으로 유방암 세포 대사의 관련 걸작을 표적으로 삼을 수 있는 임상 승인 저독성 약물의 재배치를 통해 TNBC에서 새로운 복합 치료법을 공개하는 데 기여할 수 있습니다.

이 연구의 주요 목적은 TNBC 환자에서 공동으로 고려되는 YAP 및 TAZ 면역화학(IHC) 발현에 대한 효과를 통해 측정된 졸레드로네이트(zol) 및 아토르바스타틴과 관련되거나 관련되지 않은 수술 전 표준 화학 요법의 항종양 활성을 다루는 것입니다. -기본 목표(개념 증명 목표).

1차 임상 목표는 졸레드로네이트 및 아토르바스타틴과 관련된 신보조 표준 화학요법 조합의 항종양 활성을 평가하는 것이며, 이는 TNBC 환자에서 신보조 치료 후 얻은 병리학적 완전 반응(pCR)의 비율로 측정됩니다.

2차 목표는 다음과 같습니다. 1) YAP 및 TAZ IHC 발현 모두에 대한 효과를 통해 측정된 높은/낮은 p53 수준에 따라 졸레드로네이트(zol) 및 아토르바스타틴과 관련되거나 관련되지 않은 수술 전 표준 화학요법의 항종양 활성을 평가하고 pCR 비율; 2) 무병 생존(DFS) 및 전체 생존(OS) 측면에서 졸레드로네이트/아토르바스타틴 콤보와 관련되거나 관련되지 않은 신보강 화학요법의 효능을 다루기 위해; 3) 연구 치료제의 안전성 프로파일을 연구하기 위해; 4) 코어 생검 및 최종 수술 시 수집된 종양 조직에서 YAP 및 TAZ 유전자 발현(RNA-Seq)의 치료 조절(상향/하향 조절)을 조사하기 위함; 5) 포르말린 고정 파라핀 포매(FFPE) 진단 코어 생검 종양 블록 및 수술 시 수집된 종양 조직에서 IHC에 의한 Ki67발현의 조절을 다루기 위함.

적격성 기준을 충족하는 환자는 표준 안트라사이클린/탁산 기반 선행 화학요법(ARM A) 또는 위에서 언급한 선행 화학요법(ARM B)과 관련된 졸레드로네이트 및 아토르바스타틴의 조합을 받도록 무작위 배정됩니다.

표준 안트라사이클린/탁산 기반 신보강 CT는 두 팔의 표준 치료에 따라 시행됩니다. ARM B에서 신보강 화학요법에 이어 졸레드로네이트 4 mg i.v. (매 3/4주) 및 아토르바스타틴 80 mg/die, 6개월의 치료 기간 동안(4.5개월 동안 졸레드로네이트 및 아토르바스타틴을 투여받을 고밀도 스케줄로 치료받은 환자는 제외, 신보강 cht 기간에 따라) .

등록 전에 FFPE(formalin fixed paraffin embedded) 진단 핵심 생검 표본을 조사 현장 병리학자가 분석하여 침습성 TNBC의 존재와 IHC의 p53 및 Ki67 값을 확인합니다. 최종 수술 시 p53 및 Ki67 평가가 반복됩니다. 등록 후, FFPE 진단 코어 생검은 각각 RNA-Seq 및 IHC에 의한 YAP 및 TAZ 유전자 및 단백질 발현에 대해 테스트됩니다. 최종 수술 시 동일한 평가가 반복됩니다.

이 연구는 두 단계로 구성됩니다. 첫 번째 단계 내에서 환자는 위에서 설명한 두 연구 치료 부문 중 하나에 무작위 배정됩니다. 코어 생검 분석과 관련하여 수술 시 YAP 및 TAZ IHC-발현의 상대적인 감소는 일차 개념 증명 종점으로 평가될 것입니다. 코어 생검 분석과 관련하여 수술 시 YAP/TAZ IHC 발현의 상대적 감소 측면에서 두 단백질 중 적어도 하나에서 식별될 경우 졸레드로네이트 및 아토르바스타틴을 포함하는 실험군은 추가 개발이 필요한 것으로 간주됩니다. . 이러한 YAP 또는 TAZ 발현 감소가 관찰되면 두 번째 단계에서 환자는 실험군(ARM B)에서만 모집되고 대조군(ARM A)은 보정군으로 간주됩니다. 또한, 신보강 치료 후 얻은 pCR 환자의 비율로 측정한 졸레드로네이트 및 아토르바스타틴과 관련된 신보강 표준 화학요법 조합의 항종양 활성을 1차 임상 종점으로 평가할 것입니다.

환자는 NCI CTCAE 버전 4.03에서 제공하는 등급 정의 및 기준을 사용하여 AE에 대해 모니터링됩니다. 무질병 생존(DFS) 및 전체 생존(OS)은 2차 종료점으로 평가됩니다. 모든 환자에게 필요한 치료 후 추적 절차는 종양 부담 및 DFS 평가를 위해 RECIST 기준 버전 1.1에 따라 유방조영술 및 유방 초음파 스캔을 통한 질병 평가와 임상 실습에 따라 계획된 최종 수술 후 방문으로 구성됩니다. 2차 평가변수에 대한 데이터를 수집하기 위해 새로운 유해 사례 또는 기존 사례의 변경 사항을 보고합니다.

이번 임상시험에는 102명(1상)부터 154명(2상)의 환자가 등록된다. 프로젝트의 전체 기간은 1단계 실행(모집, 환자 추적 및 데이터 분석)을 위한 20개월과 2단계 실행을 위한 12개월을 포함하여 36개월이 될 것으로 예상됩니다. 15개의 실험 센터가 연구에 참여할 것입니다.