Neoadjuvant Zoledronate och Atorvastatin vid trippelnegativ bröstcancer (YAPPETIZER)

Trippelnegativ bröstcancer (TNBC) är en heterogen sjukdom som definieras av bristen på uttryck av östrogenreceptorn (ER), progesteronreceptorn (PR) och human epidermal tillväxtfaktorreceptor 2 (HER2). Ungefär 15 % av alla bröstcancerfall. Patienter med TNBC är generellt sett yngre än den totala populationen av bröstcancerpatienter och de drabbas oftare av större och aggressiva tumörer (dvs. hög nukleär gradering), förknippad med en dålig prognos och med en betydande risk för återfall under de första tre åren efter diagnos. Eftersom det negativa uttrycket av HER2 och hormonreceptorer är patienter som påverkas av TNBC inte kandidater för hormonbehandling eller anti-HER2-medel, vilket lämnar cytotoxisk kemoterapi som det enda alternativet för systemisk terapi.

Trots dessa gemensamma egenskaper kännetecknas TNBC av en anmärkningsvärd mångfald inom gruppen. Histologisk variabilitet ger ett exempel på sådan mångfald, med invasiva duktal, metaplastisk och medullär bröstcancer (två mycket olika subtyper av bröstcancer) som existerar samtidigt i denna patientpopulation. Dessutom motsvarar TNBC-subtypen inte direkt en enda molekylär bröstcancerundergrupp. Även om de flesta passar in i kategorin basalliknande cancer, är dessa grupper överlappande snarare än synonyma, med vissa populationer av ER-positiva och HER2-positiva tumörer som också är kända för att uttrycka basalliknande markörer. Faktum är att molekylär utvärdering har identifierat ytterligare undergrupper inom TNBC, vilket bekräftar den sanna heterogeniteten och komplexiteten hos en sådan subtyp av bröstcancer.

På grund av denna komplexa bild av histologisk och molekylär karakterisering, representerar TNBC fortfarande en terapeutisk utmaning för onkolog med flera otillfredsställda kliniska behov. Det är uppenbart att det finns ett behov av en bättre förståelse om biologin av TNBC och mycket mer finns det ett akut behov av terapeutiska alternativ i TNBC, helst i form av riktade medel. Hittills har heterogeniteten hos TNBC gjort att uppnå dessa mål särskilt komplicerat. Identifieringen av biomarkörer som kan förutsäga svar på systemiska terapier är dock av avgörande betydelse, eftersom det inte bara kommer att möjliggöra bättre resultat i responsiva undergrupper av TNBC, utan också förhindra onödig exponering av icke-svarande patienter för ineffektiv terapi. På så sätt kommer prediktiva biomarkörer att underlätta utvecklingen av personlig medicin för TNBC.

För närvarande finns det inte en tydlig, beprövad effektiv enskild agent som riktar sig mot en drivande sårbarhet i TNBC. Det finns dock ett antal potentiella terapier som för närvarande undersöks som så småningom kan förbättra resultaten hos dessa patienter. Djup förståelse av molekylära vägar involverade i TNBC-karcinogenes är av yttersta vikt för att identifiera nya terapeutiska alternativ, inklusive optimal ompositionering av läkemedel som redan är tillgängliga för klinisk avsikt och potentiellt aktiva i TNBC, såsom fallet med platinasalter, PARP-hämmare (i BRCA) mutation) och potentiellt bisfosfonater och statiner, som representerar fokus för denna studie.

Nya bevis tyder på att zoledronat, ett av de mest använda bisfosfonater (BP) i den kliniska miljön för förebyggande och behandling av skelettmetastaser hos cancerpatienter, kan ha antitumöraktivitet vid tidig bröstcancer. Kliniska prövningar har visat vissa positiva effekter av blodtrycksfall på patienternas resultat, och rapporterade en förbättrad sjukdomsfri överlevnad (DFS) och total överlevnad (OS) hos mestadels premenopausala tidig bröstcancerpatienter efter 3 års behandling med zoledronat och ovarial suppressionsterapi och en bättre DFS för omedelbar användning av zoledronat hos postmenopausala patienter som får adjuvant hormonbehandling. Dessutom stöder preliminära bevis rollen av zoledronat även i neoadjuvant miljö med rapporterade bättre svar i fall av behandling med zoledronat och kemoterapi jämfört med enbart kemoterapi, vilket tyder på en direkt antitumöreffekt av zol i kombination med cht.

I den slutliga analysen av AZURE-studien observerades ingen förbättring av det primära effektmåttet för DFS för den totala patientpopulationen. Emellertid visade undergruppsanalys att zoledronsyra signifikant förbättrade DSF (HR=0,76; p<0,005) hos kvinnor som var minst 5 år postmenopausala vid studiestart. Dessutom visade sig zoledronat förbättra den totala överlevnaden inklusive kvinnor med okänd menopausal status men med ålder över 60 år.

I samma linje som neoAzure-studien bekräftade en mer nyligen randomiserad klinisk prövning (JONIE-studien) tydligt fördelen med att lägga till zol till neoadjuvant kemoterapi vid HER2-negativa tidiga bröstcancerformer. I den studien tilldelades asiatiska patienter med HER2-negativ invasiv bröstcancer slumpmässigt till antingen CT- eller CT+ZOL-gruppen (CTZ). Hundra åttioåtta patienter randomiserades till antingen CT-gruppen (n = 95) eller CTZ-gruppen (n = 93) från mars 2010 till april 2012, och 180 patienter bedömdes. Alla patienter fick fyra cykler med FEC100 (fluorouracil 500 mg/m2, epirubicin 100 mg/m2 och cyklofosfamid 500 mg/m2), följt av 12 cykler med paklitaxel med 80 mg/m2 varje vecka. Zol (4 mg) administrerades tre till fyra gånger i veckan under 7 veckor till patienterna i CTZ-gruppen. Det primära effektmåttet var den patologiska fullständiga responsen (pCR). Resultaten av denna randomiserade kontrollerade studie visade att frekvensen av pCR i CTZ-gruppen (14,8 %) fördubblades till CT-gruppen (7,7 %) (ensidigt chi-kvadrattest, p = 0,068), även om den ytterligare effekten av zoledronsyra påvisades inte statistiskt. PCR-frekvensen hos postmenopausala patienter var 18,4 % och 5,1 % i CTZ- respektive CT-grupperna (ensidigt Fishers exakta test, p = 0,071), och den hos patienter med trippelnegativ bröstcancer var 35,3 % och 11,8 % i CTZ- respektive CT-grupperna (ensidigt Fishers exakta test, p = 0,112). Författarna drog slutsatsen att tillägget av zol till neoadjuvant CT har potentiella anticancerfördelar hos postmenopausala patienter och i synnerhet hos patienter med trippelnegativ bröstcancer. Egentligen analyserade andra kliniska prövningar BP:s roll vid bröstcancer och enligt en färsk metaanalys av alla randomiserade kontrollerade prövningar (13 RCT inklusive mer än 15 000 patienter) som utvärderade effekterna av BP på överlevnad oberoende av typen av BP. , verkar det uppenbart ha en positiv effekt hos utvalda patienter (HR 0,81(0,69-0,95).

I linje med denna observation, Valachis A. et al. publicerade en metaanalys med fokus på zols specifika roll som adjuvansbehandling vid bröstcancer. I metaanalysen ansågs femton studier vara berättigade och analyserades ytterligare. Användningen av zol resulterade i ett statistiskt signifikant bättre överlevnadsresultat (fem studier, 6 414 patienter; hazard ratio [HR], 0,81; 95 % konfidensintervall [CI], 0,70-0,94) medan inga signifikanta skillnader hittades för det sjukdomsfria överlevnadsresultatet (sju studier, 7 541 patienter; HR, 0,86; 95 % CI, 0,70-1,06) eller förekomst av benmetastaser (sju studier, 7 543 patienter; oddskvot [OR], 0,94; 95 % KI, 0,64-1,37).

Även om olika förklaringar har föreslagits över tid, är den exakta anticancermekanismen för BP:s verkningsmekanism fortfarande inte väl förstått. I grund och botten är BP: er mevalonat (MVA) pathway inhibitors och en av de mest spännande hypoteserna som stöder deras anticanceraktivitet bygger på moduleringen av mevalonat nedströms metabolism. Mevalonat (MVA) syntetiseras från 3-hydroxi-3-metylglutaryl-koenzym A (HMG-CoA) av HMG-CoA-reduktas (HMG-CoAR). MVA metaboliseras vidare till farnesylpyrofosfat (FPP), en prekursor för kolesterol och steroler. FPP omvandlas också till geranylgeranylpyrofosfat, och dessa lipider används för posttranslationell modifiering av proteiner som är involverade i olika aspekter av tumörutveckling och progression. Många studier visade att MVA-vägen är uppreglerad i flera cancerformer som leukemi, lymfom, multipelt myelom, samt prostata-, lever-, bukspottkörtel-, matstrups- och bröstcancer. Flera mekanismer kan vara involverade i dysreglering av denna väg. De inkluderar mutation i HMG-CoAR och sterolregulatoriskt elementbindande protein (SREBP) och mer specifikt mutationen av p53. Det har visats att mevalonatvägen är signifikant uppreglerad i fallet med mutant p53. Sterolbiosyntesintermediärer avslöjar att denna väg är både nödvändig och tillräcklig för de fenotypiska effekterna av mutant p53 på bröstvävnadsarkitekturen. Det har visats att enzymerna i mevalonatvägarna är under transkriptionell kontroll av SREBP. I bröstcancerceller fungerar onkogen mutant p53 som en transkriptionell kofaktor för SREBP, vilket leder till förhöjt uttryck av mevalonat-enzymer. En av de viktigaste biologiska implikationerna av MVA-väguppreglering i cancerceller är den avvikande aktiveringen av Hippo-vägen, en molekylär axel med en central roll i karcinogenesen. Två flodhästvägsrelaterade transkriptionskoaktivatorer, YAP och TAZ, främjar vävnadsproliferation och självförnyelse av normala stamceller och cancerstamceller, och framkallar metastaser. Påfallande nog styrs YAP och TAZ av samma arkitektoniska egenskaper som först hämmar och sedan främjar cancertillväxt, såsom ECM-elasticitet, cellform och epitel-till-mesenkymal övergång. På grund av det starka samspelet mellan MVA- och Hippo-vägarna har moduleringen av MVA-axeln djup inverkan på YAP/TAZ-funktionen som transkriptionell regulator av tumörtillväxt. Dessa fynd implicerar mevalonatvägen som ett terapeutiskt mål för utvalda tumörer med uppreglering av dessa vägar.

Prekliniska och kliniska bevis, som genererats inom AIRC 5x1000-projektet, tyder på att i utvalda fall av bröstcancer kan BP:erna störa YAP/TAZ-uttryck via MVA-väg. Denna typ av aktivitet kan vara en del av verkningsmekanismen för BP som antitumörläkemedel.

På samma sätt som BP kan andra mediciner modulera MVA-vägen. Statiner, även kända som HMG-CoA-reduktashämmare, är en förstklassig lipidsänkande medicin som hämmar enzymet HMG-CoA-reduktas, som spelar en central roll i produktionen av kolesterol. Statiner hämmar sterolbiosyntesen via mevalonatvägen. Ovanifrån kan en möjlig antitumöreffekt av statiner förutsägas exakt med samma verkningsmekanism som redan beskrivits för BP, d.v.s. genom interferensen med MVA-axeln. Egentligen har antitumöraktiviteten hos statiner undersökts över tid i olika retrospektiva analyser med motstridiga resultat. Vid bröstcancer har en mer robust signal rapporterats retrospektivt och på senare tid har prospektiva studier undersökt statiners utsökta antitumöraktivitet i preoperativ bröstcancermiljö. Eftersom BP och statiner verkar exakt på samma mevalonatväg, förutspåddes och rapporterades en synergistisk antitumöreffekt av kombinationen BP och statiner i prekliniska modeller, särskilt i fall av trippelnegativ bröstcancer, berikad med mutant p53 och YAP/TAZ-uttryck.

Ovanifrån syftar det här föreslagna kliniska försöket till att undersöka den antitumorala kliniska aktiviteten av kombinationen zoledronat (zol) och statiner (atorvastatin), hos patienter som får neoadjuvant kemoterapi för TNBC. Resultaten av detta projekt kan så småningom bidra till att avslöja en ny kombinerad behandling i TNBC genom ompositionering av kliniskt godkända lågtoxiska läkemedel, som kan inrikta sig på relevanta mästerverk av bröstcancercellers metabolism.

Det primära syftet med studien är att hos patienter med TNBC ta itu med antitumöraktiviteten av preoperativ standardkemoterapi associerad eller inte med zoledronat (zol) och atorvastatin mätt genom dess effekt på YAP- och TAZ-immunokemi (IHC)-uttryck, som anses vara samverkande -primära mål (proof of concept-mål).

Det primära kliniska målet är att bedöma antitumöraktiviteten av kombinationen av neoadjuvant standardkemoterapi associerad med zoledronat och atorvastatin, mätt med andelen patologiskt fullständigt svar (pCR) som erhålls efter neoadjuvant behandling hos patienter med TNBC.

Sekundära mål är: 1) att utvärdera antitumöraktiviteten av preoperativ standardkemoterapi associerad eller inte med zoledronat (zol) och atorvastatin enligt höga/låga p53-nivåer, mätt genom dess effekt på både YAP- och TAZ IHC-uttryck och andel pCR; 2) att ta itu med effekten av neoadjuvant kemoterapi associerad eller inte med zoledronat/atorvastatin combo i termer av sjukdomsfri överlevnad (DFS) och total överlevnad (OS); 3) att studera säkerhetsprofilen för studiebehandlingar; 4) att undersöka behandlingsmoduleringen (upp/nedreglering) av YAP- och TAZ-genuttryck (RNA-Seq) i tumörvävnader som samlats in vid tidpunkten för kärnbiopsi och definitiv kirurgi; 5) för att ta itu med moduleringen av Ki67-uttryck av IHC i det formalinfixerade paraffininbäddade (FFPE) diagnostiska kärnbiopsitumörblocket och i tumörvävnaden som samlats in vid operationen.

Patienter som uppfyller behörighetskriterierna kommer att randomiseras till att få standardantracyklin/taxanbaserad neoadjuvant kemoterapi (ARM A) eller kombinationen av zoledronat och atorvastatin associerad med den ovan nämnda neoadjuvanta kemoterapin (ARM B).

Standardantracyklin/taxanbaserad neoadjuvant CT kommer att administreras enligt standardvården i båda armarna; i ARM B kommer den neoadjuvanta kemoterapin att följas av zoledronat 4 mg i.v. (var 3/4 vecka) och atorvastatin 80 mg/dö, under en behandlingsperiod på 6 månader (förutom för patienter som behandlas med ett doserat schema som kommer att få zoledronat och atorvastatin i 4,5 månader, beroende på varaktigheten av neoadjuvant cht) .

Före registreringen kommer de formalinfixerade paraffininbäddade (FFPE) diagnostiska kärnbiopsiproverna att analyseras av undersökningsplatspatologer för att fastställa närvaron av invasiv TNBC och p53- och Ki67-värdena av IHC. p53 och Ki67 utvärdering kommer sedan att upprepas vid tidpunkten för definitiv operation. Efter registreringen kommer den diagnostiska kärnbiopsien från FFPE att testas för YAP- och TAZ-gen- och proteinuttryck av RNA-Seq respektive IHC. Samma utvärderingar kommer sedan att upprepas vid tidpunkten för den definitiva operationen.

Studien består av två faser. Inom den första fasen kommer patienter att randomiseras till en av de två studiearmarna som beskrivs ovan. De relativa minskningarna av YAP och TAZ IHC-uttryck vid operation med avseende på kärnbiopsianalys kommer att utvärderas som primärt proof of concept endpoint. Den experimentella armen som innehåller zoledronat och atorvastatin kommer att anses förtjäna ytterligare utveckling om en signifikant skillnad mellan armarna när det gäller relativ minskning av YAP/TAZ IHC-uttryck vid operation med avseende på kärnbiopsianalys kommer att identifieras i minst ett av de två proteinerna . Om sådan minskning av YAP- eller TAZ-uttryck kommer att observeras, kommer patienter i den andra fasen att rekryteras endast i den experimentella armen (ARM B) och kontrollarmen (ARM A) kommer att betraktas som kalibreringsarm. Dessutom kommer antitumöraktiviteten av kombinationen av neoadjuvant standardkemoterapi associerad med zoledronat och atorvastatin mätt med andelen patienter med pCR som erhållits efter neoadjuvant behandling att bedömas som primärt kliniskt effektmått.

Patienterna kommer att övervakas för biverkningar med hjälp av definitionerna och kriterierna för gradering som tillhandahålls av NCI CTCAE version 4.03. Sjukdomsfri överlevnad (DFS) och total överlevnad (OS) kommer att bedömas som sekundära effektmått. Uppföljningsproceduren efter behandlingen som krävs för alla patienter består av sjukdomsbedömning med mammografi och ultraljudsundersökning av bröst, enligt RECIST-kriterierna version 1.1, för utvärdering av tumörbördan och DFS, och besök efter definitiv operation planerad enligt klinisk praxis att rapportera eventuella nya biverkningar eller förändringar i befintliga händelser för att samla in data om de sekundära effektmåtten.

Från 102 (1:a fasen) till 154 (2:a fasen) patienter kommer att registreras i denna kliniska prövning. Den totala varaktigheten av projektet förväntas vara 36 månader, inklusive 20 månader för genomförandet av den första fasen (rekrytering, patientuppföljning och dataanalys), följt av 12 månader för genomförandet av den andra fasen. Femton experimentcenter kommer att delta i studien.