Neoadjuverende Zoledronat og Atorvastatin i Triple Negative Breast Cancer (YAPPETIZER)

Triple-negativ brystkræft (TNBC) er en heterogen sygdom defineret ved manglen på ekspression af østrogenreceptoren (ER), progesteronreceptoren (PR) og human epidermal vækstfaktor receptor 2 (HER2). Det repræsenterer groft sagt 15 % af alle brystkræfttilfælde. Patienter med TNBC er generelt yngre end den samlede population af brystkræftpatienter, og de er hyppigere ramt af større og aggressive tumorer (dvs. høj nuklear-gradering), forbundet med en dårlig prognose og med en betydelig risiko for tilbagefald i de første tre år efter diagnosen. Siden den negative ekspression af HER2 og hormonreceptorer er patienter, der er ramt af TNBC, ikke kandidater til hormonbehandling eller anti-HER2-midler, hvilket efterlader cytotoksisk kemoterapi som den eneste mulighed for systemisk terapi.

På trods af disse fælles træk er TNBC'er karakteriseret ved en bemærkelsesværdig mangfoldighed inden for gruppen. Histologisk variabilitet giver et eksempel på en sådan mangfoldighed, hvor invasive duktale, metaplastiske og medullære brystkræftformer (to meget forskellige undertyper af brystkræft) eksisterer side om side i denne patientpopulation. Endvidere svarer TNBC-undertypen ikke direkte til en enkelt molekylær brystkræftundergruppe. Selvom de fleste passer ind i kategorien af ​​basallignende kræftformer, er disse grupper overlappende snarere end synonyme, med visse populationer af ER-positive og HER2-positive tumorer, der også er kendt for at udtrykke basallignende markører. Faktisk har molekylær evaluering identificeret yderligere undergrupper inden for TNBC, hvilket bekræfter den sande heterogenitet og kompleksitet af en sådan undertype af brystkræft.

På grund af dette komplekse billede af histologisk og molekylær karakterisering repræsenterer TNBC stadig en terapeutisk udfordring for onkolog med flere udækkede kliniske behov. Det er klart, at der er behov for en bedre forståelse af TNBC's biologi, og meget mere er der et presserende behov for terapeutiske muligheder i TNBC, ideelt set i form af målrettede midler. Indtil nu har heterogeniteten af ​​TNBC gjort opnåelsen af ​​disse mål særlig kompleks. Imidlertid er identifikation af biomarkører, der er i stand til at forudsige respons på systemiske terapier, af afgørende betydning, da det ikke kun vil give mulighed for bedre resultater i responsive undergrupper af TNBC, men også forhindre unødvendig eksponering af ikke-responderende patienter for ineffektiv terapi. På denne måde vil prædiktive biomarkører lette udviklingen af ​​personlig medicin til TNBC.

På nuværende tidspunkt er der ikke en klar, bevist effektiv enkelt agent, der retter sig mod en kørende sårbarhed i TNBC. Der er dog en række potentielle behandlingsformer, der i øjeblikket er under undersøgelse, som i sidste ende kan forbedre resultaterne hos disse patienter. Dyb forståelse af molekylære veje involveret i TNBC-karcinogenese er af afgørende betydning for at identificere nye terapeutiske muligheder, herunder den optimale repositionering af lægemidler, der allerede er tilgængelige for kliniske formål og potentielt aktive i TNBC, såsom tilfældet med platinsalte, PARP-hæmmere (i BRCA mutation) og potentielt bisfosfonater og statiner, der repræsenterer fokus for denne undersøgelse.

Nylige beviser tyder på, at zoledronat, et af de mest anvendte bisfosfonater (BP'er) i kliniske omgivelser til forebyggelse og behandling af knoglemetastaser hos cancerpatienter, kan have antitumoraktivitet i tidlig brystkræft. Kliniske forsøg har vist nogle positive virkninger af BP'er på patienternes udfald og rapporterer en forbedret sygdomsfri overlevelse (DFS) og samlet overlevelse (OS) hos primært præmenopausale tidlige brystkræftpatienter efter 3 års behandling med zoledronat og ovariesuppressionsterapi og en bedre DFS til øjeblikkelig brug af zoledronat hos postmenopausale patienter, der får adjuverende hormonbehandling. Desuden understøtter foreløbige beviser zoledronats rolle også i neoadjuverende omgivelser med rapporteret bedre respons i tilfælde af behandling med zoledronat og kemoterapi sammenlignet med kemoterapi alene, hvilket tyder på en direkte antitumoreffekt af zol i kombination med cht.

I den endelige analyse af AZURE-studiet blev der ikke observeret nogen forbedring i det primære endepunkt for DFS for den samlede patientpopulation. Imidlertid viste undergruppeanalyse, at zoledronsyre signifikant forbedrede DSF (HR=0,76; p<0,005) hos kvinder, der var mindst 5 år postmenopausale ved studiestart. Desuden viste det sig, at zoledronat forbedrede den samlede overlevelse, inklusive kvinder med ukendt menopausal status, men med en alder over 60 år.

I samme linje i neoAzure-studiet bekræftede et nyere randomiseret klinisk forsøg (JONIE-studiet) klart fordelen ved at tilføje zol til neoadjuverende kemoterapi ved HER2-negative tidlige brystkræftformer. I denne undersøgelse blev asiatiske patienter med HER2-negativ invasiv brystkræft tilfældigt tildelt enten CT- eller CT+ZOL-gruppen (CTZ). Et hundrede og otteogfirs patienter blev randomiseret til enten CT-gruppen (n = 95) eller CTZ-gruppen (n = 93) fra marts 2010 til april 2012, og 180 patienter blev vurderet. Alle patienter fik fire cyklusser med FEC100 (fluorouracil 500 mg/m2, epirubicin 100 mg/m2 og cyclophosphamid 500 mg/m2), efterfulgt af 12 cyklusser med paclitaxel med 80 mg/m2 ugentligt. Zol (4 mg) blev administreret tre til fire gange ugentligt i 7 uger til patienterne i CTZ-gruppen. Det primære endepunkt var den patologiske fuldstændige respons (pCR) rate. Resultaterne af dette randomiserede kontrollerede forsøg indikerede, at frekvensen af ​​pCR i CTZ-gruppen (14,8 %) blev fordoblet til henholdsvis CT-gruppen (7,7 %) (ensidig chi-kvadrattest, p = 0,068), selvom den yderligere effektivitet af zoledronsyre blev ikke påvist statistisk. pCR-raten hos postmenopausale patienter var 18,4 % og 5,1 % i henholdsvis CTZ- og CT-grupperne (ensidig Fishers eksakte test, p = 0,071), og hos patienter med triple-negativ brystkræft var 35,3 % og 11,8 % i henholdsvis CTZ- og CT-grupperne (ensidig Fishers eksakte test, p = 0,112). Forfatterne konkluderede, at tilføjelsen af ​​zol til neoadjuverende CT har potentielle anticancerfordele hos postmenopausale patienter og især hos patienter med triple-negativ brystkræft. Faktisk analyserede andre kliniske forsøg BP'ers rolle i brystkræft og ifølge en nylig meta-analyse af alle randomiserede kontrollerede forsøg (13 RCT'er inklusive mere end 15.000 patienter), der vurderede virkningerne af BP'er på overlevelse uafhængigt af typen af ​​BP'er , synes det tydeligt at have en positiv effekt hos udvalgte patienter (HR 0,81(0,69-0,95).

I overensstemmelse med denne observation har Valachis A. et al. publiceret en metaanalyse med fokus på zols specifikke rolle som adjuverende behandling ved brystkræft. I metaanalysen blev femten undersøgelser betragtet som kvalificerede og blev yderligere analyseret. Brugen af ​​zol resulterede i et statistisk signifikant bedre samlet overlevelsesresultat (fem undersøgelser, 6.414 patienter; hazard ratio [HR], 0,81; 95 % konfidensinterval [CI], 0,70-0,94) mens der ikke blev fundet signifikante forskelle for det sygdomsfrie overlevelsesresultat (syv undersøgelser, 7.541 patienter; HR, 0,86; 95 % CI, 0,70-1,06) eller forekomst af knoglemetastaser (syv undersøgelser, 7.543 patienter; odds ratio [OR], 0,94; 95 % CI, 0,64-1,37).

Selvom forskellige forklaringer er blevet foreslået over tid, er den nøjagtige anticancer-virkningsmekanisme af BP'er stadig ikke godt forstået. Dybest set er BP'er mevalonat (MVA) pathway-hæmmere, og en af ​​de mest spændende hypoteser, der understøtter deres anticanceraktivitet, er afhængig af moduleringen af ​​mevalonat nedstrøms metabolisme. Mevalonat (MVA) syntetiseres fra 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzym A (HMG-CoA) af HMG-CoA reduktase (HMG-CoAR). MVA metaboliseres yderligere til farnesylpyrophosphat (FPP), en forløber for kolesterol og steroler. FPP omdannes også til geranylgeranylpyrophosphat, og disse lipider bruges til post-translationel modifikation af proteiner, der er involveret i forskellige aspekter af tumorudvikling og -progression. Mange undersøgelser viste, at MVA-vejen er opreguleret i flere kræftformer såsom leukæmi, lymfom, myelomatose, samt prostata-, lever-, bugspytkirtel-, spiserørs- og brystkræft. Adskillige mekanismer kan være involveret i dysregulering af denne vej. De omfatter mutation i HMG-CoAR og sterol-regulatorisk element bindende protein (SREBP) og mere specifikt mutationen af ​​p53. Det er blevet vist, at mevalonatvejen er signifikant opreguleret i tilfælde af mutant p53. Sterolbiosyntese-mellemprodukter afslører, at denne vej er både nødvendig og tilstrækkelig til de fænotypiske virkninger af mutant p53 på brystvævsarkitektur. Det er blevet vist, at enzymerne i mevalonatvejene er under transkriptionel kontrol af SREBP'er. I brystkræftceller virker onkogen mutant p53 som en transkriptionel cofaktor for SREBP'er, hvilket fører til forhøjet ekspression af mevalonat-enzymer. En af de vigtigste biologiske implikationer af MVA pathway opregulering i cancerceller er den afvigende aktivering af Hippo pathway, en molekylær akse med en central rolle i carcinogenese. To Hippo pathway-relaterede transkriptionelle coaktivatorer, YAP og TAZ, fremmer vævsproliferation og selvfornyelse af normale stamceller og cancerstamceller og ansporer til metastaser. Påfaldende nok styres YAP og TAZ af de samme arkitektoniske træk, som først hæmmer og derefter fremmer cancervækst, såsom ECM-elasticitet, celleform og epitel-til-mesenkymal overgang. På grund af det stærke samspil mellem MVA og Hippo-vejene har moduleringen af ​​MVA-aksen dyb indvirkning på YAP/TAZ's funktion som transkriptionelle regulatorer af tumorvækst. Disse fund implicerer mevalonatvejen som et terapeutisk mål for udvalgte tumorer med opregulering af disse veje.

Prækliniske og kliniske beviser, genereret inden for AIRC 5x1000-projektet, tyder på, at BP'erne i udvalgte brystkræfttilfælde er i stand til at interferere med YAP/TAZ-ekspression via MVA-vejen. Denne form for aktivitet kan være en del af virkningsmekanismen for BP'er som antitumorlægemidler.

På samme måde som BP'er er andre lægemidler i stand til at modulere MVA-vejen. Statiner, også kendt som HMG-CoA-reduktasehæmmere, er en førsteklasses lipidsænkende medicin, der hæmmer enzymet HMG-CoA-reduktase, som spiller en central rolle i produktionen af ​​kolesterol. Statiner hæmmer sterolbiosyntesen via mevalonatvejen. Fra oven kan en mulig antitumoreffekt af statiner forudsiges nøjagtigt med den samme virkningsmekanisme, der allerede er beskrevet for BP'er, dvs. gennem interferensen med MVA-aksen. Faktisk er antitumoraktiviteten af ​​statiner blevet undersøgt over tid i forskellige retrospektive analyser med modstridende resultater. I brystkræft er et mere robust signal blevet rapporteret retrospektivt, og for nylig har prospektive undersøgelser undersøgt statiners udsøgte antitumoraktivitet i præoperativ brystcancer. Da BP'er og statiner virker nøjagtigt på den samme mevalonatvej, blev en synergistisk antitumoreffekt af kombinationen af ​​BP'er og statiner forudsagt og rapporteret i prækliniske modeller, især i tilfælde af tredobbelt negativ brystkræft, beriget med mutant p53 og YAP/TAZ-ekspression.

Ovenfra sigter det her foreslåede kliniske forsøg på at undersøge den antitumorale kliniske aktivitet af zoledronat (zol) og statiner (atorvastatin) kombination hos patienter, der modtager neoadjuverende kemoterapi for TNBC. Resultaterne af dette projekt kan i sidste ende bidrage til at afsløre en ny kombineret behandling i TNBC gennem repositionering af klinisk godkendte lavtoksiske lægemidler, der er i stand til at målrette mod relevante mesterværker af brystkræftcellers metabolisme.

Det primære formål med undersøgelsen er at adressere hos patienter med TNBC antitumoraktiviteten af ​​præoperativ standardkemoterapi forbundet eller ej med zoledronat (zol) og atorvastatin målt gennem dets effekt på YAP- og TAZ-immunokemi (IHC) udtryk, som anses for at være co- -primære mål (proof of concept-mål).

Det primære kliniske formål er at vurdere antitumoraktiviteten af ​​kombinationen af ​​neoadjuverende standardkemoterapi forbundet med zoledronat og atorvastatin, målt ved andelen af ​​patologisk komplet respons (pCR) opnået efter neoadjuverende behandling hos patienter med TNBC.

Sekundære mål er: 1) at evaluere antitumoraktiviteten af ​​præoperativ standardkemoterapi forbundet eller ej med zoledronat (zol) og atorvastatin i henhold til høje/lave p53-niveauer, målt gennem dets effekt på både YAP- og TAZ IHC-udtryk og andel af pCR; 2) at adressere effektiviteten af ​​neoadjuverende kemoterapi forbundet eller ej med zoledronat/atorvastatin combo i form af sygdomsfri overlevelse (DFS) og samlet overlevelse (OS); 3) at studere sikkerhedsprofilen for undersøgelsesbehandlinger; 4) at undersøge behandlingsmodulationen (op/ned-regulering) af YAP- og TAZ-genekspression (RNA-Seq) i tumorvæv indsamlet på tidspunktet for kernebiopsi og endelig kirurgi; 5) for at adressere moduleringen af ​​Ki67-ekspression af IHC i den formalinfikserede paraffinindlejrede (FFPE) diagnostiske kernebiopsitumorblok og i tumorvævet indsamlet ved operationen.

Patienter, der opfylder berettigelseskriterierne, vil blive randomiseret til at modtage standard antracykliner/taxaner baseret neoadjuverende kemoterapi (ARM A) eller kombinationen af ​​zoledronat og atorvastatin forbundet med ovennævnte neoadjuverende kemoterapi (ARM B).

Standard antracyklin/taxaner baseret neoadjuverende CT vil blive administreret i henhold til standardbehandlingen i begge arme; i ARM B vil den neoadjuverende kemoterapi blive efterfulgt af zoledronat 4 mg i.v. (hver 3/4 uge) og atorvastatin 80 mg/død, i en varighed på 6 måneders behandling (undtagen patienter behandlet med dosis-tæt skema, som vil modtage zoledronat og atorvastatin i 4,5 måneder, afhængigt af varigheden af ​​neoadjuverende cht) .

Før tilmelding vil de formalinfikserede paraffinindlejrede (FFPE) diagnostiske kernebiopsiprøver blive analyseret af patologer på undersøgelsesstedet for at bestemme tilstedeværelsen af ​​invasiv TNBC og p53- og Ki67-værdierne ved IHC. p53- og Ki67-evaluering vil derefter blive gentaget på tidspunktet for den endelige operation. Efter tilmelding vil den diagnostiske kernebiopsi af FFPE blive testet for YAP- og TAZ-gen- og proteinekspression af henholdsvis RNA-Seq og IHC. De samme evalueringer vil derefter blive gentaget på tidspunktet for den endelige operation.

Undersøgelsen er sammensat af to faser. Inden for den første fase vil patienter blive randomiseret til en af ​​de to undersøgelsesbehandlingsarme beskrevet ovenfor. De relative reduktioner af YAP og TAZ IHC-ekspression ved operation med hensyn til kernebiopsianalyse vil blive evalueret som primært proof of concept-endepunkt. Den eksperimentelle arm indeholdende zoledronat og atorvastatin vil blive anset for at fortjene yderligere udvikling, hvis en signifikant forskel mellem armene med hensyn til relativ reduktion af YAP/TAZ IHC-ekspression ved operation med hensyn til kernebiopsianalyse vil blive identificeret i mindst et af de to proteiner . Hvis en sådan reduktion i YAP- eller TAZ-ekspression vil blive observeret, vil patienter i anden fase kun blive rekrutteret i den eksperimentelle arm (ARM B), og kontrolarmen (ARM A) vil blive betragtet som kalibreringsarm. Desuden vil antitumoraktiviteten af ​​kombinationen af ​​neoadjuverende standardkemoterapi associeret med zoledronat og atorvastatin målt ved andelen af ​​patienter med pCR opnået efter neoadjuverende behandling blive vurderet som primært klinisk endepunkt.

Patienter vil blive overvåget for AE'er ved hjælp af definitionerne og kriterierne for klassificering givet af NCI CTCAE version 4.03. Sygdomsfri overlevelse (DFS) og samlet overlevelse (OS) vil blive vurderet som sekundære endepunkter. Den efterbehandlingsprocedure, der kræves for alle patienter, består i sygdomsvurdering med mammografi og bryst-ultralydsscanning, i henhold til RECIST-kriterier version 1.1, til evaluering af tumorbyrden og DFS, og besøg efter endelig operation planlagt i henhold til klinisk praksis at rapportere eventuelle nye uønskede hændelser eller ændringer i eksisterende hændelser for at indsamle data om de sekundære endepunkter.

Fra 102 (1. fase) til 154 (2. fase) patienter vil blive registreret i dette kliniske forsøg. Den samlede varighed af projektet forventes at være 36 måneder, inklusive 20 måneder til udførelse af første fase (rekruttering, patientopfølgning og dataanalyse), efterfulgt af 12 måneder til afvikling af anden fase. Femten forsøgscentre vil deltage i undersøgelsen.