Zoledronato y atorvastatina neoadyuvantes en el cáncer de mama triple negativo (YAPPETIZER)

El cáncer de mama triple negativo (TNBC) es una enfermedad heterogénea definida por la falta de expresión del receptor de estrógeno (ER), el receptor de progesterona (PR) y el receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2). Aproximadamente, representa el 15% de todos los cánceres de mama. Los pacientes con TNBC generalmente son más jóvenes que la población general de pacientes con cáncer de mama y se ven afectados con mayor frecuencia por tumores más grandes y agresivos (es decir, high nuclear-grading), asociado a un mal pronóstico y con un riesgo significativo de recidiva en los tres primeros años tras el diagnóstico. Debido a la expresión negativa de HER2 y de los receptores de hormonas, los pacientes afectados por TNBC no son candidatos para la terapia hormonal o los agentes anti-HER2, dejando la quimioterapia citotóxica como la única opción para la terapia sistémica.

A pesar de estas características comunes, las TNBC se caracterizan por una notable diversidad dentro del grupo. La variabilidad histológica proporciona un ejemplo de tal diversidad, con cánceres de mama ductales, metaplásicos y medulares invasivos (dos subtipos muy diferentes de cáncer de mama) que coexisten en esta población de pacientes. Además, el subtipo TNBC no se corresponde directamente con un único subgrupo molecular de cáncer de mama. Aunque la mayoría encaja en la categoría de cánceres de tipo basal, estos grupos se superponen en lugar de ser sinónimos, con ciertas poblaciones de tumores ER-positivos y HER2-positivos que también se sabe que expresan marcadores de tipo basal. De hecho, la evaluación molecular ha identificado subgrupos adicionales dentro del TNBC, lo que confirma la verdadera heterogeneidad y complejidad de dicho subtipo de cáncer de mama.

Debido a este cuadro complejo de caracterización histológica y molecular, TNBC todavía representa un desafío terapéutico para el oncólogo con varias necesidades clínicas no satisfechas. Claramente, existe la necesidad de una mejor comprensión sobre la biología de TNBC y mucho más, existe una necesidad urgente de opciones terapéuticas en TNBC, idealmente en forma de agentes dirigidos. Hasta ahora, la heterogeneidad de TNBC ha hecho que el logro de estos objetivos sea particularmente complejo. Sin embargo, la identificación de biomarcadores capaces de predecir la respuesta a las terapias sistémicas es de crucial importancia, ya que no solo permitirá mejores resultados en los subgrupos de TNBC que responden, sino que también evitará la exposición innecesaria de pacientes que no responden a una terapia ineficaz. De esta forma, los biomarcadores predictivos facilitarán el desarrollo de una medicina personalizada para TNBC.

En la actualidad, no existe un agente único claro y probado que se dirija a una vulnerabilidad de conducción en TNBC. Sin embargo, actualmente se están investigando varias terapias potenciales que eventualmente pueden mejorar los resultados en estos pacientes. La comprensión profunda de las vías moleculares involucradas en la carcinogénesis de TNBC es de suma importancia para identificar nuevas opciones terapéuticas, incluido el reposicionamiento óptimo de medicamentos ya disponibles para fines clínicos y potencialmente activos en TNBC, como el caso de las sales de platino, PARP-inhibidores (en BRCA mutación) y potencialmente bisfosfonatos y estatinas, que representan el foco de este estudio.

Evidencias recientes sugieren que el zoledronato, uno de los bisfosfonatos (BP) más utilizados en el ámbito clínico para la prevención y el tratamiento de metástasis óseas en pacientes oncológicos, puede tener actividad antitumoral en el cáncer de mama precoz. Los ensayos clínicos han mostrado algunos efectos positivos de los BP en el resultado de los pacientes, informando una mejor supervivencia libre de enfermedad (DFS) y supervivencia general (OS) en pacientes con cáncer de mama temprano en su mayoría premenopáusicas después de un tratamiento de 3 años con zoledronato y terapia de supresión ovárica y un mejor SLE para el uso inmediato de zoledronato en pacientes posmenopáusicas que reciben tratamiento hormonal adyuvante. Además, las evidencias preliminares respaldan el papel del zoledronato también en el entorno neoadyuvante con mejores respuestas informadas en los casos de tratamiento con zoledronato y quimioterapia en comparación con la quimioterapia sola, lo que sugiere un efecto antitumoral directo de zol en combinación con cht.

En el análisis final del ensayo AZURE, no se observó ninguna mejora en el criterio principal de valoración de DFS para la población general de pacientes. Sin embargo, el análisis de subgrupos mostró que el ácido zoledrónico mejoró significativamente la DSF (HR=0,76; p<0,005) en mujeres que tenían al menos 5 años de posmenopausia al ingresar al estudio. Además, se descubrió que el zoledronato mejora la supervivencia general, incluidas las mujeres con estado menopáusico desconocido pero mayores de 60 años.

En la misma línea del ensayo neoAzure, un ensayo clínico aleatorizado más reciente (el estudio JONIE) confirmó claramente el beneficio de añadir zol a la quimioterapia neoadyuvante en cánceres de mama tempranos HER2 negativos. En ese estudio, las pacientes asiáticas con cáncer de mama invasivo HER2 negativo se asignaron al azar al grupo CT o CT+ZOL (CTZ). Ciento ochenta y ocho pacientes fueron aleatorizados al grupo CT (n = 95) o al grupo CTZ (n = 93) desde marzo de 2010 hasta abril de 2012, y se evaluaron 180 pacientes. Todos los pacientes recibieron cuatro ciclos de FEC100 (fluorouracilo 500 mg/m2, epirubicina 100 mg/m2 y ciclofosfamida 500 mg/m2), seguidos de 12 ciclos de paclitaxel a 80 mg/m2 semanalmente. Zol (4 mg) se administró de tres a cuatro veces por semana durante 7 semanas a los pacientes del grupo de CTZ. El criterio principal de valoración fue la tasa de respuesta patológica completa (pCR). Los resultados de este ensayo controlado aleatorizado indicaron que las tasas de PCR en el grupo CTZ (14,8 %) se duplicaron con respecto al grupo CT (7,7 %), respectivamente (prueba de chi-cuadrado unilateral, p = 0,068), aunque la eficacia adicional de el ácido zoledrónico no se demostró estadísticamente. La tasa de PCR en pacientes posmenopáusicas fue del 18,4 % y 5,1 % en los grupos CTZ y CT, respectivamente (prueba exacta de Fisher unilateral, p = 0,071), y en pacientes con cáncer de mama triple negativo fue del 35,3 % y 11,8 % en los grupos CTZ y CT, respectivamente (prueba exacta de Fisher unilateral, p = 0,112). Los autores concluyeron que la adición de zol a la TC neoadyuvante tiene beneficios potenciales contra el cáncer en pacientes posmenopáusicas y, en particular, en pacientes con cáncer de mama triple negativo. De hecho, otros ensayos clínicos analizaron el papel de los BF en el cáncer de mama y, según un metaanálisis reciente de todos los ensayos controlados aleatorios (13 ECA que incluyeron más de 15.000 pacientes) que evaluaron los efectos de los BF en la supervivencia independientemente del tipo de BF , parece evidente un efecto positivo en pacientes seleccionados (HR 0,81(0,69-0,95).

En línea con esta observación, Valachis A. et al. publicó un metanálisis centrado en el papel específico del zol como tratamiento adyuvante en el cáncer de mama. En el metanálisis, quince estudios se consideraron elegibles y se analizaron más. El uso de zol resultó en un mejor resultado de supervivencia general estadísticamente significativo (cinco estudios, 6414 pacientes; cociente de riesgos instantáneos [HR], 0,81; intervalo de confianza [IC] del 95 %, 0,70-0,94) mientras que no se encontraron diferencias significativas para el resultado de supervivencia libre de enfermedad (siete estudios, 7541 pacientes; HR, 0,86; IC del 95 %, 0,70-1,06) o incidencia de metástasis óseas (siete estudios, 7543 pacientes; razón de probabilidad [OR], 0,94; IC del 95 %, 0,64-1,37).

A pesar de que se han propuesto diferentes explicaciones a lo largo del tiempo, el mecanismo de acción anticancerígeno exacto de los BP aún no se comprende bien. Básicamente, los BP son inhibidores de la vía del mevalonato (MVA) y una de las hipótesis más intrigantes que respaldan su actividad anticancerígena se basa en la modulación del metabolismo posterior del mevalonato. El mevalonato (MVA) se sintetiza a partir de la 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A (HMG-CoA) por la HMG-CoA reductasa (HMG-CoAR). El MVA se metaboliza aún más a farnesil pirofosfato (FPP), un precursor del colesterol y los esteroles. El FPP también se convierte en pirofosfato de geranilgeranilo, y estos lípidos se utilizan para la modificación postraduccional de proteínas que están involucradas en varios aspectos del desarrollo y la progresión del tumor. Muchos estudios demostraron que la vía de MVA está regulada al alza en varios tipos de cáncer, como la leucemia, el linfoma, el mieloma múltiple, así como en los cánceres de próstata, hígado, páncreas, esófago y mama. Varios mecanismos pueden estar involucrados en la desregulación de esta vía. Incluyen la mutación en HMG-CoAR y la proteína de unión al elemento regulador de esteroles (SREBP) y más específicamente la mutación de p53. Se ha demostrado que la vía del mevalonato aumenta significativamente en el caso de p53 mutante. Los intermediarios de la biosíntesis de esteroles revelan que esta vía es necesaria y suficiente para los efectos fenotípicos de p53 mutante en la arquitectura del tejido mamario. Se ha demostrado que las enzimas de las vías del mevalonato están bajo el control transcripcional de las SREBP. En las células de cáncer de mama, el mutante oncogénico p53 actúa como un cofactor transcripcional para las SREBP, lo que conduce a una expresión elevada de las enzimas mevalonato. Una de las implicaciones biológicas más importantes de la regulación positiva de la vía MVA en las células cancerosas es la activación aberrante de la vía Hippo, un eje molecular con un papel central en la carcinogénesis. Dos coactivadores transcripcionales relacionados con la vía Hippo, YAP y TAZ, promueven la proliferación de tejidos y la autorrenovación de células madre normales y cancerosas, e incitan a la metástasis. Sorprendentemente, YAP y TAZ están controlados por las mismas características arquitectónicas que primero inhiben y luego fomentan el crecimiento del cáncer, como la elasticidad de la MEC, la forma celular y la transición epitelial a mesenquimatosa. Debido a la fuerte interacción entre las vías MVA y Hippo, la modulación del eje MVA tiene un profundo impacto en la función de YAP/TAZ como reguladores transcripcionales del crecimiento tumoral. Estos hallazgos implican a la vía del mevalonato como un objetivo terapéutico para tumores seleccionados con regulación al alza de estas vías.

Evidencias preclínicas y clínicas, generadas dentro del proyecto AIRC 5x1000, sugieren que en casos seleccionados de cáncer de mama, los BP pueden interferir con la expresión de YAP/TAZ, a través de la vía MVA. Este tipo de actividad puede ser parte del mecanismo de acción de los BF como fármacos antitumorales.

De manera similar a los BP, otros medicamentos pueden modular la vía MVA. Las estatinas, también conocidas como inhibidores de la HMG-CoA reductasa, son medicamentos reductores de lípidos de primera clase que inhiben la enzima HMG-CoA reductasa, que desempeña un papel central en la producción de colesterol. Las estatinas inhiben la biosíntesis de esteroles a través de la vía del mevalonato. Desde arriba, un posible efecto antitumoral de las estatinas se puede predecir exactamente con el mismo mecanismo de acción ya descrito para los BP, es decir, a través de la interferencia con el eje MVA. De hecho, la actividad antitumoral de las estatinas se ha investigado a lo largo del tiempo en diferentes análisis retrospectivos con resultados contradictorios. En el cáncer de mama se ha informado retrospectivamente una señal más sólida y, más recientemente, estudios prospectivos han investigado la exquisita actividad antitumoral de las estatinas en el entorno preoperatorio del cáncer de mama. Dado que los BP y las estatinas actúan exactamente en la misma vía del mevalonato, se predijo e informó un efecto antitumoral sinérgico de la combinación de BP y estatinas en modelos preclínicos, especialmente en casos de cáncer de mama triple negativo, enriquecido en p53 mutante y expresión de YAP/TAZ.

Desde arriba, el ensayo clínico aquí propuesto tiene como objetivo investigar la actividad clínica antitumoral de la combinación de zoledronato (zol) y estatinas (atorvastatina), en pacientes que reciben quimioterapia neoadyuvante para TNBC. Los resultados de este proyecto pueden contribuir eventualmente a revelar un tratamiento combinado novedoso en TNBC a través del reposicionamiento de fármacos de baja toxicidad clínicamente aprobados, capaces de atacar obras maestras relevantes del metabolismo de las células de cáncer de mama.

El objetivo principal del estudio es abordar en pacientes con TNBC la actividad antitumoral de la quimioterapia estándar preoperatoria asociada o no con zoledronato (zol) y atorvastatina medida a través de su efecto sobre las expresiones inmunoquímicas (IHC) de YAP y TAZ, que se consideran co -objetivos primarios (objetivo prueba de concepto).

El objetivo clínico primario es evaluar la actividad antitumoral de la combinación de quimioterapia estándar neoadyuvante asociada a zoledronato y atorvastatina, medida por la proporción de respuesta patológica completa (pCR) obtenida tras el tratamiento neoadyuvante en pacientes con TNBC.

Los objetivos secundarios son: 1) evaluar la actividad antitumoral de la quimioterapia estándar preoperatoria asociada o no con zoledronato (zol) y atorvastatina según niveles altos/bajos de p53, medidos a través de su efecto sobre las expresiones IHC de YAP y TAZ y la proporción de PCR; 2) abordar la eficacia de la quimioterapia neoadyuvante asociada o no con la combinación de zoledronato/atorvastatina en términos de supervivencia libre de enfermedad (DFS) y supervivencia general (OS); 3) estudiar el perfil de seguridad de los tratamientos del estudio; 4) investigar la modulación del tratamiento (regulación ascendente/descendente) de la expresión génica de YAP y TAZ (RNA-Seq) en tejidos tumorales recogidos en el momento de la biopsia central y la cirugía definitiva; 5) para abordar la modulación de la expresión de Ki67 por IHC en el bloque tumoral de biopsia central de diagnóstico fijado en formalina e incrustado en parafina (FFPE) y en el tejido tumoral recogido en la cirugía.

Los pacientes que cumplan con los criterios de elegibilidad serán aleatorizados para recibir quimioterapia neoadyuvante estándar basada en antraciclinas/taxanos (ARM A) o la combinación de zoledronato y atorvastatina asociada con la quimioterapia neoadyuvante mencionada anteriormente (ARM B).

La TC neoadyuvante estándar basada en antraciclinas/taxanos se administrará de acuerdo con el cuidado estándar en ambos brazos; en el ARM B la quimioterapia neoadyuvante será seguida por zoledronato 4 mg i.v. (cada 3/4 semanas) y atorvastatina 80 mg/día, durante 6 meses de tratamiento (excepto pacientes tratados con esquema de dosis densa que recibirán zoledronato y atorvastatina durante 4,5 meses, según duración de cht neoadyuvante) .

Antes de la inscripción, los especímenes de biopsia central de diagnóstico fijados en formalina e incrustados en parafina (FFPE) serán analizados por patólogos del sitio de investigación para determinar la presencia de TNBC invasivo y los valores de p53 y Ki67 por IHC. La evaluación de p53 y Ki67 se repetirá luego en el momento de la cirugía definitiva. Después de la inscripción, la biopsia central de diagnóstico FFPE se analizará para determinar la expresión de genes y proteínas YAP y TAZ mediante RNA-Seq e IHC, respectivamente. Las mismas evaluaciones se repetirán luego en el momento de la cirugía definitiva.

El estudio está compuesto por dos fases. Dentro de la primera fase, los pacientes serán asignados al azar a uno de los dos brazos de tratamiento del estudio descritos anteriormente. Las reducciones relativas de la expresión IHC de YAP y TAZ en la cirugía con respecto al análisis de biopsia central se evaluarán como criterio principal de valoración de la prueba de concepto. Se considerará que el brazo experimental que contiene zoledronato y atorvastatina merece un mayor desarrollo si se identifica una diferencia significativa entre los brazos en términos de reducción relativa de la expresión IHC de YAP/TAZ en la cirugía con respecto al análisis de biopsia central en al menos una de las dos proteínas. . Si se observara tal reducción en la expresión de YAP o TAZ, en la segunda fase los pacientes se reclutarán solo en el brazo experimental (BRAZO B) y el brazo de control (BRAZO A) se considerará como brazo de calibración. Además, se evaluará como variable clínica primaria la actividad antitumoral de la combinación de quimioterapia estándar neoadyuvante asociada con zoledronato y atorvastatina medida por la proporción de pacientes con PCR obtenida después del tratamiento neoadyuvante.

Los pacientes serán monitoreados en busca de EA usando las definiciones y criterios de calificación proporcionados por NCI CTCAE versión 4.03. La supervivencia libre de enfermedad (DFS) y la supervivencia general (OS) se evaluarán como criterios de valoración secundarios. El procedimiento de seguimiento post tratamiento requerido para todas las pacientes consiste en la evaluación de la enfermedad con mamografía y ecografía mamaria, según criterios RECIST versión 1.1, para la evaluación de la carga tumoral y SLE, y visitas posteriores a la cirugía definitiva planificadas según la práctica clínica. para informar cualquier evento adverso nuevo o cambios en los eventos existentes para recopilar datos sobre los criterios de valoración secundarios.

En este ensayo clínico se registrarán de 102 (1ª fase) a 154 (2ª fase) pacientes. Se espera que la duración total del proyecto sea de 36 meses, incluidos 20 meses para la ejecución de la primera fase (reclutamiento, seguimiento de pacientes y análisis de datos), seguidos de 12 meses para la ejecución de la segunda fase. Quince centros experimentales participarán en el estudio.