Neoadjuvant zoledronat og atorvastatin ved trippel negativ brystkreft (YAPPETIZER)

Trippel-negativ brystkreft (TNBC) er en heterogen sykdom definert av mangel på ekspresjon av østrogenreseptoren (ER), progesteronreseptoren (PR) og human epidermal vekstfaktorreseptor 2 (HER2). Omtrent representerer det 15 % av alle brystkrefttilfeller. Pasienter med TNBC er generelt yngre enn den totale populasjonen av brystkreftpasienter, og de er oftere påvirket av større og aggressive svulster (dvs. høy nukleær grading), assosiert med dårlig prognose og med betydelig risiko for tilbakefall de første tre årene etter diagnosen. Siden det negative uttrykket av HER2 og hormonreseptorer, er ikke pasienter som er påvirket av TNBC kandidater for hormonbehandling eller anti-HER2-midler, og etterlater cytotoksisk kjemoterapi som det eneste alternativet for systemisk terapi.

Til tross for disse fellestrekkene er TNBC-er preget av et bemerkelsesverdig mangfold i gruppen. Histologisk variasjon gir ett eksempel på slik mangfold, med invasive duktale, metaplastiske og medullære brystkreftformer (to svært forskjellige undertyper av brystkreft) som eksisterer side om side i denne pasientpopulasjonen. Videre tilsvarer ikke TNBC-subtypen direkte en enkelt molekylær brystkreftundergruppe. Selv om de fleste passer inn i kategorien basallignende kreftformer, er disse gruppene overlappende snarere enn synonyme, med visse populasjoner av ER-positive og HER2-positive svulster som også er kjent for å uttrykke basallignende markører. Faktisk har molekylær evaluering identifisert ytterligere undergrupper i TNBC, som bekrefter den sanne heterogeniteten og kompleksiteten til en slik undertype av brystkreft.

På grunn av dette komplekse bildet av histologisk og molekylær karakterisering, representerer TNBC fortsatt en terapeutisk utfordring for onkolog med flere udekkede kliniske behov. Det er klart at det er behov for en bedre forståelse av biologien til TNBC og mye mer er det et presserende behov for terapeutiske alternativer i TNBC, ideelt sett i form av målrettede midler. Til nå har heterogeniteten til TNBC gjort oppnåelsen av disse målene spesielt kompleks. Imidlertid er identifiseringen av biomarkører som er i stand til å forutsi respons på systemiske terapier av avgjørende betydning, siden det ikke bare vil gi bedre resultater i responsive undergrupper av TNBC, men også forhindre unødvendig eksponering av ikke-responsive pasienter for ineffektiv terapi. På denne måten vil prediktive biomarkører lette utviklingen av personlig medisin for TNBC.

For tiden er det ikke en klar, bevist effektiv enkeltagent som retter seg mot en kjøresårbarhet i TNBC. Imidlertid er det en rekke potensielle terapier som for tiden undersøkes som til slutt kan forbedre resultatene hos disse pasientene. Dyp forståelse av molekylære veier involvert i TNBC karsinogenese er av største betydning for å identifisere nye terapeutiske alternativer, inkludert optimal reposisjonering av medikamenter som allerede er tilgjengelige for klinisk hensikt og potensielt aktive i TNBC, slik som tilfellet med platinasalter, PARP-hemmere (i BRCA). mutasjon) og potensielt bisfosfonater og statiner, som representerer fokus for denne studien.

Nyere bevis tyder på at zoledronat, et av de mest brukte bisfosfonatene (BP) i kliniske omgivelser for forebygging og behandling av benmetastaser hos kreftpasienter, kan ha antitumoraktivitet ved tidlig brystkreft. Kliniske studier har vist noen positive effekter av BP på pasientresultatet, og rapporterer en forbedret sykdomsfri overlevelse (DFS) og total overlevelse (OS) hos for det meste premenopausale tidlig brystkreftpasienter etter 3 års behandling med zoledronat og ovariesuppresjonsterapi og en bedre DFS for umiddelbar bruk av zoledronat hos postmenopausale pasienter som får adjuvant hormonbehandling. Dessuten støtter foreløpige bevis rollen til zoledronat også i neoadjuvant setting med rapportert bedre respons i tilfeller av behandling med zoledronat og kjemoterapi sammenlignet med kjemoterapi alene, noe som tyder på en direkte antitumoreffekt av zol i kombinasjon med cht.

I den endelige analysen av AZURE-studien ble det ikke observert noen forbedring i det primære endepunktet for DFS for den totale pasientpopulasjonen. Imidlertid viste undergruppeanalyse at zoledronsyre forbedret DSF signifikant (HR=0,76; p<0,005) hos kvinner som var minst 5 år postmenopausale ved studiestart. Dessuten ble det funnet at zoledronat forbedrer den totale overlevelsen inkludert kvinner med ukjent menopausal status, men med alder over 60 år.

I samme linje med neoAzure-studien bekreftet en nyere randomisert klinisk studie (JONIE-studien) klart fordelen med å legge zol til neoadjuvant kjemoterapi ved HER2-negative tidlige brystkreftformer. I den studien ble asiatiske pasienter med HER2-negativ invasiv brystkreft tilfeldig tildelt enten CT- eller CT+ZOL (CTZ)-gruppen. Ett hundre og åttiåtte pasienter ble randomisert til enten CT-gruppen (n = 95) eller CTZ-gruppen (n = 93) fra mars 2010 til april 2012, og 180 pasienter ble vurdert. Alle pasientene fikk fire sykluser med FEC100 (fluorouracil 500 mg/m2, epirubicin 100 mg/m2 og cyklofosfamid 500 mg/m2), etterfulgt av 12 sykluser med paklitaksel med 80 mg/m2 ukentlig. Zol (4 mg) ble administrert tre til fire ganger ukentlig i 7 uker til pasientene i CTZ-gruppen. Det primære endepunktet var patologisk fullstendig respons (pCR) rate. Resultatene fra denne randomiserte kontrollerte studien indikerte at pCR-hastigheten i CTZ-gruppen (14,8 %) ble doblet til henholdsvis CT-gruppen (7,7 %) (ensidig kjikvadrattest, p = 0,068), selv om den ekstra effekten av zoledronsyre ble ikke påvist statistisk. PCR-raten hos postmenopausale pasienter var henholdsvis 18,4 % og 5,1 % i CTZ- og CT-gruppene (ensidig Fishers eksakte test, p = 0,071), og hos pasienter med trippelnegativ brystkreft var 35,3 % og 11,8 % i henholdsvis CTZ- og CT-gruppene (ensidig Fishers eksakte test, p = 0,112). Forfatterne konkluderte med at tillegg av zol til neoadjuvant CT har potensielle antikreftfordeler hos postmenopausale pasienter og spesielt hos pasienter med trippelnegativ brystkreft. Faktisk analyserte andre kliniske studier rollen til BP i brystkreft, og ifølge en fersk metaanalyse av alle randomiserte kontrollerte studier (13 RCT inkludert mer enn 15 000 pasienter) som vurderte effekten av BP på overlevelse uavhengig av typen BP. , synes det åpenbart en positiv effekt hos utvalgte pasienter (HR 0,81(0,69-0,95).

I tråd med denne observasjonen har Valachis A. et al. publiserte en metaanalyse som fokuserer på den spesifikke rollen til zol som adjuvant behandling ved brystkreft. I metaanalysen ble femten studier ansett som kvalifiserte og ble videre analysert. Bruken av zol resulterte i et statistisk signifikant bedre samlet overlevelsesresultat (fem studier, 6 414 pasienter; hazard ratio [HR], 0,81; 95 % konfidensintervall [KI], 0,70-0,94) mens ingen signifikante forskjeller ble funnet for sykdomsfri overlevelse (sju studier, 7 541 pasienter; HR, 0,86; 95 % KI, 0,70-1,06) eller forekomst av benmetastaser (syv studier, 7 543 pasienter; odds ratio [OR], 0,94; 95 % KI, 0,64-1,37).

Selv om forskjellige forklaringer har blitt foreslått over tid, er den eksakte antikreftvirkningsmekanismen til BP fortsatt ikke godt forstått. I utgangspunktet er BP-er mevalonat (MVA) pathway-hemmere, og en av de mest spennende hypotesene som støtter deres antikreftaktivitet er avhengig av moduleringen av mevalonat nedstrøms metabolisme. Mevalonat (MVA) er syntetisert fra 3-hydroksy-3-metylglutaryl koenzym A (HMG-CoA) av HMG-CoA reduktase (HMG-CoAR). MVA metaboliseres videre til farnesylpyrofosfat (FPP), en forløper for kolesterol og steroler. FPP omdannes også til geranylgeranylpyrofosfat, og disse lipidene brukes til post-translasjonell modifisering av proteiner som er involvert i ulike aspekter av tumorutvikling og progresjon. Mange studier viste at MVA-banen er oppregulert i flere kreftformer som leukemi, lymfom, multippelt myelom, samt prostata-, lever-, bukspyttkjertel-, spiserørs- og brystkreft. Flere mekanismer kan være involvert i dysregulering av denne veien. De inkluderer mutasjon i HMG-CoAR og sterolregulatorisk elementbindende protein (SREBP) og mer spesifikt mutasjonen av p53. Det har blitt vist at mevalonatveien er betydelig oppregulert i tilfelle av mutant p53. Sterolbiosyntese-mellomprodukter avslører at denne veien er både nødvendig og tilstrekkelig for de fenotypiske effektene av mutant p53 på brystvevsarkitektur. Det er vist at enzymene i mevalonatveiene er under transkripsjonskontroll av SREBP. I brystkreftceller virker onkogen mutant p53 som en transkripsjonskofaktor for SREBP, noe som fører til økt ekspresjon av mevalonat-enzymer. En av de viktigste biologiske implikasjonene av MVA-baneoppregulering i kreftceller er den avvikende aktiveringen av Hippo-banen, en molekylær akse med en sentral rolle i karsinogenese. To flodhestveirelaterte transkripsjonskoaktivatorer, YAP og TAZ, fremmer vevsproliferasjon og selvfornyelse av normale stamceller og kreftstamceller, og stimulerer til metastaser. Påfallende er YAP og TAZ kontrollert av de samme arkitektoniske funksjonene som først hemmer og deretter fremmer kreftvekst, som ECM-elastisitet, celleform og epitel-til-mesenkymal overgang. På grunn av det sterke samspillet mellom MVA- og Hippo-banene, har moduleringen av MVA-aksen dyp innvirkning på funksjonen til YAP/TAZ som transkripsjonelle regulatorer av tumorvekst. Disse funnene impliserer mevalonatbanen som et terapeutisk mål for utvalgte svulster med oppregulering av disse banene.

Prekliniske og kliniske bevis, generert i AIRC 5x1000-prosjektet, tyder på at i utvalgte brystkrefttilfeller er BP-ene i stand til å forstyrre YAP/TAZ-uttrykk via MVA-vei. Denne typen aktivitet kan være en del av virkningsmekanismen til BP som antitumormedisiner.

I likhet med BP er andre medisiner i stand til å modulere MVA-veien. Statiner, også kjent som HMG-CoA-reduktasehemmere, er en førsteklasses lipidsenkende medisiner som hemmer enzymet HMG-CoA-reduktase, som spiller en sentral rolle i produksjonen av kolesterol. Statiner hemmer sterolbiosyntesen via mevalonatveien. Ovenfra kan en mulig antitumoreffekt av statiner forutsies nøyaktig med samme virkningsmekanisme som allerede er beskrevet for BP, dvs. gjennom interferens med MVA-aksen. Faktisk har antitumoraktiviteten til statiner blitt undersøkt over tid i forskjellige retrospektive analyser med motstridende resultater. Ved brystkreft har et mer robust signal blitt rapportert retrospektivt, og i nyere tid har prospektive studier undersøkt den utsøkte antitumoraktiviteten til statiner i preoperativ brystkreft. Siden BP og statiner virker nøyaktig på samme mevalonatvei, ble en synergistisk antitumoreffekt av kombinasjonen av BP og statiner spådd og rapportert i prekliniske modeller, spesielt i tilfeller av trippel negativ brystkreft, beriket i mutant p53 og YAP/TAZ-ekspresjon.

Ovenfra har den foreslåtte kliniske studien som mål å undersøke den antitumorale kliniske aktiviteten til kombinasjonen zoledronat (zol) og statiner (atorvastatin), hos pasienter som får neoadjuvant kjemoterapi for TNBC. Resultatene av dette prosjektet kan på sikt bidra til å avsløre en ny kombinert behandling i TNBC gjennom reposisjonering av klinisk godkjente lavtoksiske legemidler, i stand til å målrette mot relevante mesterverk innen metabolisme av brystkreftceller.

Hovedmålet med studien er å adressere hos pasienter med TNBC antitumoraktiviteten til preoperativ standard kjemoterapi assosiert eller ikke forbundet med zoledronat (zol) og atorvastatin målt gjennom dets effekt på YAP og TAZ immunkjemi (IHC) uttrykk, som anses som co- -primære mål (proof of concept-mål).

Det primære kliniske målet er å vurdere antitumoraktiviteten til kombinasjonen av neoadjuvant standardkjemoterapi assosiert med zoledronat og atorvastatin, målt ved andelen patologisk fullstendig respons (pCR) oppnådd etter neoadjuvant behandling hos pasienter med TNBC.

Sekundære mål er: 1) å evaluere antitumoraktiviteten til preoperativ standard kjemoterapi assosiert eller ikke med zoledronat (zol) og atorvastatin i henhold til høye/lave p53-nivåer, målt gjennom dens effekt på både YAP- og TAZ IHC-uttrykk og andel pCR; 2) å adressere effekten av neoadjuvant kjemoterapi assosiert eller ikke med zoledronat/atorvastatin combo når det gjelder sykdomsfri overlevelse (DFS) og total overlevelse (OS); 3) å studere sikkerhetsprofilen til studiebehandlinger; 4) å undersøke behandlingsmodulasjonen (opp/ned-regulering) av YAP- og TAZ-genekspresjon (RNA-Seq) i tumorvev samlet på tidspunktet for kjernebiopsi og endelig kirurgi; 5) for å adressere moduleringen av Ki67-uttrykk av IHC i den formalinfikserte parafininnstøpte (FFPE) diagnostiske kjernebiopsitumorblokken og i tumorvevet samlet ved operasjonen.

Pasienter som oppfyller kvalifikasjonskriteriene vil randomiseres til å motta standard antracykliner/taxaner basert neoadjuvant kjemoterapi (ARM A) eller kombinasjonen av zoledronat og atorvastatin assosiert med den ovenfor nevnte neoadjuvante kjemoterapien (ARM B).

Standard antracykliner/taxaner basert neoadjuvant CT vil bli administrert i henhold til standard behandling i begge armer; i ARM B vil neoadjuvant kjemoterapi bli fulgt av zoledronat 4 mg i.v. (hver 3/4 uke) og atorvastatin 80 mg/død, i en behandlingsvarighet på 6 måneder (bortsett fra pasienter behandlet med dosetett skjema som vil få zoledronat og atorvastatin i 4,5 måneder, i henhold til varigheten av neoadjuvant cht) .

Før registrering vil formalinfikserte parafininnstøpte (FFPE) diagnostiske kjernebiopsiprøver bli analysert av undersøkelsesstedspatologer for å bestemme tilstedeværelsen av invasiv TNBC og p53- og Ki67-verdiene av IHC. p53- og Ki67-evaluering vil deretter bli gjentatt på tidspunktet for definitiv kirurgi. Etter registrering vil den diagnostiske kjernebiopsien fra FFPE testes for YAP- og TAZ-gen- og proteinekspresjon av henholdsvis RNA-Seq og IHC. De samme evalueringene vil deretter bli gjentatt på tidspunktet for den endelige operasjonen.

Studiet er satt sammen av to faser. I den første fasen vil pasienter bli randomisert til en av de to studiebehandlingsarmene beskrevet ovenfor. De relative reduksjonene av YAP og TAZ IHC-uttrykk ved kirurgi med hensyn til kjernebiopsianalyse vil bli evaluert som primært proof of concept-endepunkt. Den eksperimentelle armen som inneholder zoledronat og atorvastatin vil bli ansett for å fortjene videre utvikling dersom en signifikant forskjell mellom armene når det gjelder relativ reduksjon av YAP/TAZ IHC-ekspresjon ved operasjon med hensyn til kjernebiopsianalyse vil bli identifisert i minst ett av de to proteinene . Hvis slik reduksjon i YAP- eller TAZ-ekspresjon vil bli observert, vil pasienter i den andre fasen rekrutteres kun i den eksperimentelle armen (ARM B) og kontrollarmen (ARM A) vil bli betraktet som kalibreringsarm. Dessuten vil antitumoraktiviteten til kombinasjonen av neoadjuvant standardkjemoterapi assosiert med zoledronat og atorvastatin målt ved andelen pasienter med pCR oppnådd etter neoadjuvant behandling bli vurdert som primært klinisk endepunkt.

Pasienter vil bli overvåket for AE ved å bruke definisjonene og kriteriene for gradering gitt av NCI CTCAE versjon 4.03. Sykdomsfri overlevelse (DFS) og total overlevelse (OS) vil bli vurdert som sekundære endepunkter. Oppfølgingsprosedyren etter behandling som kreves for alle pasienter, består av sykdomsvurdering med mammografi og brystultralyd, i henhold til RECIST-kriteriene versjon 1.1, for evaluering av tumorbyrden og DFS, og besøk etter definitiv kirurgi planlagt i henhold til klinisk praksis å rapportere eventuelle nye uønskede hendelser eller endringer i eksisterende hendelser for å samle inn data om de sekundære endepunktene.

Fra 102 (1. fase) til 154 (2. fase) pasienter vil bli registrert i denne kliniske studien. Den totale varigheten av prosjektet forventes å være 36 måneder, inkludert 20 måneder for gjennomføring av første fase (rekruttering, pasientoppfølging og dataanalyse), etterfulgt av 12 måneder for gjennomføring av andre fase. Femten eksperimentelle sentre vil delta i studien.