A kabozantinib lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus, nem reszekálható mellékvesekéreg karcinómában szenvedő betegek kezelésében

Bevételi kritériumok:

• A mellékvesekéreg carcinoma (ACC) szövettani megerősítése a következők alapján: i. Weiss Score >= 3 azoknál a betegeknél, akiknél korábban műtéti reszekció volt VAGY ii). Az ACC-vel kompatibilis biopsziás eredmények olyan klinikai körülmények között, amelyek erősen ACC-re utalnak (a mellékvese tömege > 4 cm, amely a környező szerveket támadja meg, vagy távoli metasztázisokkal társul).
• Lokálisan előrehaladott vagy áttétes betegség, amely nem alkalmazható gyógyító szándékú műtétre, mérhető betegséggel a szilárd daganatok válaszértékelési kritériumai (RECIST) 1.1 szerint, amelyet a vizsgáló az összes ismert betegséghely számítógépes tomográfia (CT) vagy mágneses rezonancia vizsgálata alapján határoz meg mellkas/has/medence képalkotó vizsgálata (MRI) a kabozantinib első adagja előtt 28 napon belül. Intravénás (IV) kontrasztallergiában vagy határesetben lévő veseműködésben szenvedő betegeknél IV kontraszt nélküli CT vagy 18F-fluordezoxiglükóz (18F-FDG) pozitronemissziós tomográfia (PET) CT alkalmazható a klinikai indikációknak megfelelően.
• Keleti Szövetkezeti Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítménye 0-2.
• Bármilyen korábbi kezeléssel összefüggő toxicitásból való felépülés a kiindulási értékre vagy =< 1. fokozatú CTCAE v.4.0, kivéve, ha a nemkívánatos események klinikailag nem jelentősek és/vagy a szupportív kezelés során stabilak.
• A várható élettartam legalább 3 hónap.
• Abszolút neutrofilszám (ANC) >= 1500/mm^3 telepstimuláló faktor támogatása nélkül (a kabozantinib első adagját megelőző 28 napon belül).
• Vérlemezkék >= 100 000/mm^3 (a kabozantinib első adagját megelőző 28 napon belül).
• Hemoglobin >= 9 g/dl (a kabozantinib első adagját megelőző 28 napon belül).
• Bilirubin = a normálérték felső határának (ULN) 1,5-szerese. Ismert Gilbert-kórban szenvedő betegeknél a bilirubin = < 3,0 mg/dl (a kabozantinib első adagját megelőző 28 napon belül).
• Szérum albumin >= 2,8 g/dl (a kabozantinib első adagját megelőző 28 napon belül).
• Szérum kreatinin = < 1,5 x ULN vagy kreatinin clearance (CrCl) >= 50 ml/perc. A kreatinin-clearance becsléséhez a Cockcroft és Gault egyenletet kell használni (a kabozantinib első adagját megelőző 28 napon belül).
• Alanin aminotranszferáz (ALT) és aszpartát aminotranszferáz (AST) = < 3,0 x ULN (a kabozantinib első adagját megelőző 28 napon belül).
• Lipáz = a normál érték felső határának 2,0-szerese, és nincs hasnyálmirigy-gyulladás radiológiai vagy klinikai bizonyítéka (a kabozantinib első adagját megelőző 28 napon belül).
• A vizelet fehérje/kreatinin aránya (UPCR) = < 1 (a kabozantinib első adagját megelőző 28 napon belül).
• Szérum foszfor >= 2,5 mg/dl (a kabozantinib első adagját megelőző 28 napon belül).
• Kalcium >= 8 mg/dl (a kabozantinib első adagját megelőző 28 napon belül).
• Magnézium >= 1,2 mg/dl (a kabozantinib első adagját megelőző 28 napon belül).
• Kálium >= 3,0 meq/l (a kabozantinib első adagját megelőző 28 napon belül).
• Képes megérteni és betartani a protokoll követelményeit, és aláírta a beleegyező nyilatkozatot.
• A szexuálisan aktív betegeknek (férfiak és nők) bele kell egyezniük az orvosilag elfogadott, akadálymentes fogamzásgátlási módszerek (pl. férfi vagy női óvszer) a vizsgálat ideje alatt és a vizsgált gyógyszer(ek) utolsó adagja után 4 hónapig, még akkor is, ha orális fogamzásgátlót is használnak. Minden reproduktív potenciállal rendelkező szexuálisan aktív alanynak bele kell egyeznie a barrier módszer és a második fogamzásgátlási módszer alkalmazásába a vizsgálat során és a vizsgálati gyógyszer(ek) utolsó adagja után 4 hónapig.
• A fogamzóképes korú nőknek negatív terhességi teszttel kell rendelkezniük a szűréskor. A fogamzóképes korú nők közé tartoznak azok a nők, akiknél menarche volt, és akik nem estek át sikeres műtéti sterilizáláson (histerectomia, bilaterális petevezeték lekötés vagy bilaterális peteeltávolítás), vagy akik nem posztmenopauzás állapotban vannak. A posztmenopauza definíciója szerint amenorrhoea >= 12 egymást követő hónap. Megjegyzés: a 12 vagy több hónapja amenorrhoeás nőket továbbra is fogamzóképesnek tekintik, ha az amenorrhoea valószínűleg korábbi kemoterápia, antiösztrogén, petefészek-szuppresszió vagy bármely más visszafordítható ok miatt következett be.

Kizárási kritériumok:

• Citotoxikus kemoterápiát, sugárterápiát vagy célzott terápiát (beleértve a vizsgált citotoxikus kemoterápiát is) vagy biológiai szereket (például citokineket vagy antitesteket) kapott a vizsgálatba való beiratkozást követő 28 napon belül.
• Azoknál a betegeknél, akik a beleegyezésüket követő 6 hónapon belül mitotánt kaptak, a mitotán adását le kell állítani legalább 28 nappal a vizsgálatba való felvétel előtt, ÉS hogy a mitotán szérumszintje < 2 mg/l legyen.
• Előzetes kabozantinib- vagy más cMET-gátló kezelés.
• Ismert agyi metasztázisok vagy koponya epidurális betegsége, kivéve, ha megfelelően kezelték sugárterápiával és/vagy műtéttel (beleértve a sugársebészeti beavatkozást is), és a vizsgálati kezelés első adagja előtt legalább 4 hétig stabil. A vizsgálatra jogosult alanyoknak neurológiailag tünetmentesnek kell lenniük, és kortikoszteroid kezelés nélkül kell lenniük a vizsgálati kezelés megkezdésekor.
• Az alany nem állt helyre a kiindulási értékre vagy a CTCAE =< 1 fokozatra a toxicitásból az összes korábbi terápia következtében, kivéve az alopeciát és más, nem klinikailag jelentős nemkívánatos eseményeket.
• Protrombin idő (PT)/nemzetközi normalizált arány (INR) vagy parciális tromboplasztin idő (PTT) teszt >= a laboratóriumi ULN 1,3-szorosa a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 28 napon belül.
• Egyidejű antikoagulánsok orális antikoagulánsokkal (például warfarin, direkt trombin és Xa faktor inhibitorok), thrombocyta-inhibitorokkal (pl. klopidogrél) vagy terápiás dózisú kis molekulatömegű heparinokkal (LMWH). Alacsony dózisú aszpirin szívvédelem céljából (a vonatkozó helyi irányelvek szerint) és alacsony dózisú LMWH megengedett. Az LMWH terápiás dózisaival végzett véralvadásgátló kezelés megengedett azoknál az alanyoknál, akik a vizsgálati kezelés első dózisa előtt legalább 6 hétig stabil LMWH-dózisban részesülnek, és akiknél nem jelentkeztek klinikailag jelentős vérzéses szövődmények az antikoaguláns kezelés vagy a daganat miatt.
• Súlyos és kontrollálatlan Cushing-szindróma orvosi kezelés ellenére (pl. szisztolés vérnyomás > 160 Hgmm vagy hiperglikémia 300 mg/dl feletti éhomi glükóz mellett).
• Erős CYP3A4 inhibitor alkalmazása (a ketokonazol kivételével).
• Az alany a következők bármelyikét tapasztalta: a. klinikailag jelentős gyomor-bélrendszeri vérzés a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 6 hónapon belül; b. hemoptysis >= 0,5 teáskanál (2,5 ml) vörösvér a vizsgálati kezelés első adagja előtti 3 hónapon belül; c. bármilyen egyéb tüdővérzésre utaló tünet a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 3 hónapon belül. Bármely nagyobb véredényt behatoló daganat a vizsgálatba való beiratkozás idején.
• A gasztrointesztinális (GI) traktusba (nyelőcsőbe, gyomorba, vékony- vagy vastagbélbe, végbélbe vagy végbélnyílásba) behatoló daganat, vagy az endotracheális vagy endobronchiális daganat bármely bizonyítéka a kabozantinib első adagja előtt 28 napon belül, vagy az alany röntgenvizsgálati bizonyítéka kavitáló tüdőelváltozás(ok); vagy olyan alanyok, akiknél daganat támadja meg vagy burkolja be a nagyobb vérereket.
• Nem ellenőrzött, jelentős egyidejű vagy közelmúltbeli betegség, beleértve, de nem kizárólagosan, a következő állapotokat: a. Szív- és érrendszeri betegségek, beleértve az i. pangásos szívelégtelenség (CHF): New York Heart Association (NYHA) III. osztály (közepes) vagy IV. osztály (súlyos) a szűrés időpontjában ii. egyidejű kontrollálatlan hipertónia, amelyet úgy határoztak meg, hogy tartós vérnyomás (BP) > 150 Hgmm szisztolés vagy > 90 Hgmm diasztolés az optimális vérnyomáscsökkentő kezelés ellenére a vizsgálati kezelés első adagját követő 7 napon belül iii. bármely anamnézisében veleszületett hosszú QT-szindróma vagy iv. a következők bármelyike ​​a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 6 hónapon belül: instabil angina pectoris, klinikailag jelentős szívritmuszavarok, stroke (beleértve az átmeneti ischaemiás rohamot [TIA] vagy más ischaemiás eseményt) a vizsgálati kezelés első adagját követő 90 napon belül , szívinfarktus, klinikailag jelentős thromboemboliás esemény a randomizációt követő 42 napon belül, amely terápiás antikoagulációt igényel.
• (Megjegyzés: vénás szűrővel rendelkező személyek (pl. vena cava szűrő) nem alkalmasak erre a vizsgálatra) b. gyomor-bélrendszeri rendellenességek, különösen azok, amelyek a perforáció vagy a sipolyképződés magas kockázatával járnak, beleértve: i. a következők bármelyike ​​a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 28 napon belül: a gyomor-bél traktus nyálkahártyáját behatoló intraabdominális daganat/áttétek, aktív peptikus fekélybetegség; a betegeknek teljesen fel kell gyógyulniuk, gyulladásos bélbetegségben (beleértve a fekélyes vastagbélgyulladást és a Crohn-betegséget), akut hasnyálmirigy-gyulladást, hasnyálmirigy- vagy epevezeték-elzáródást, akut divertikulitist, akut epehólyag-gyulladást, tüneti cholangitist vagy nemrégiben vakbélgyulladást a cabozantinib első adagját követő 1 hónapon belül; a betegeknek teljesen ki kell gyógyulniuk ezekből az állapotokból, klinikailag jelentős malabszorpciós szindróma, c. endokrin rendellenességek, kontrollálatlan Cushing-szindróma a megfelelő orvosi terápia ellenére.
• A következők bármelyike ​​a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 6 hónapon belül: hasi sipoly, gyomor-bélrendszeri perforáció, bélelzáródás vagy gyomorkivezetési elzáródás, intraabdominalis tályog. Megjegyzés: az intraabdominalis tályog teljes megszűnését a kabozantinib-kezelés megkezdése előtt meg kell erősíteni, még akkor is, ha a tályog több mint 6 hónappal a vizsgálati kezelés első adagja előtt jelentkezett. Egyéb rendellenességek, amelyek a sipolyképződés magas kockázatával járnak, beleértve a perkután endoszkópos gastrosztómiás (PEG) tubus behelyezését a vizsgálati terápia első adagja előtt 90 napon belül.
• Egyéb klinikailag jelentős rendellenességek, mint például: i. szisztémás antibiotikus kezelést igénylő aktív fertőzés a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 14 napon belül ii. súlyos, nem gyógyuló seb/fekély/csonttörés a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 28 napon belül iii. szervátültetés története iv. egyidejű, kompenzálatlan hypothyreosis vagy pajzsmirigy-diszfunkció (pajzsmirigy-stimuláló hormon [TSH] 10 felett) a vizsgálati kezelés első adagja előtt 28 napon belül, v. nagy műtét a vizsgálati kezelés első adagja előtti 12 héten belül. A nagy műtétből származó teljes sebgyógyulásnak 1 hónappal a vizsgálati kezelés első adagja előtt be kell következnie. Kisebb műtét a vizsgálati kezelés első adagja előtt 28 napon belül, teljes sebgyógyulással legalább 10 nappal a vizsgálati kezelés első adagja előtt. Azok az alanyok, akiknél a korábbi műtétből származó, klinikailag jelentős szövődmények jelentkeztek, nem vehetők igénybe.
• Nem tudja lenyelni a tablettákat.
• A Fridericia képlettel (QTcF) számított korrigált QT-intervallum > 500 milliszekundum a vizsgálati kezelés első adagja előtti 28 napon belül.
• Terhes vagy szoptató.
• Korábban azonosított allergia vagy túlérzékenység a vizsgálati kezelési készítmény összetevőivel szemben.
• Képtelen vagy nem hajlandó betartani a vizsgálati protokollt, vagy teljes mértékben együttműködni a vizsgálóval vagy a megbízottal.
• Bizonyíték a vizsgálat megkezdését követő 2 éven belül egy másik rosszindulatú daganat kezelésére, amely szisztémás kezelést igényelt, kivéve az in situ mellvezetéki karcinómát, a gyógyított nem melanómás bőrrákot vagy az in situ gyógyult méhnyakrákot.
• Bármilyen más súlyos akut vagy krónikus egészségügyi vagy pszichiátriai állapot vagy laboratóriumi eltérés, amely a vizsgáló megítélése szerint alkalmatlanná tette volna a pácienst a vizsgálatba való belépésre.