Cabozantinib v léčbě pacientů s lokálně pokročilým nebo metastatickým neresekovatelným adrenokortikálním karcinomem

Kritéria pro zařazení:

• Histologické potvrzení adrenokortikálního karcinomu (ACC) na základě: i). Weiss skóre >= 3 u pacientů, kteří podstoupili dřívější chirurgickou resekci NEBO ii). výsledky biopsie kompatibilní s ACC v kontextu klinického prostředí vysoce připomínající ACC (nadledvinová hmota > 4 cm napadající okolní orgány nebo spojená se vzdálenými metastázami).
• Lokálně pokročilé nebo metastatické onemocnění nepřístupné k chirurgickému zákroku s kurativním záměrem s měřitelným onemocněním podle Kritéria hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) 1.1, jak bylo stanoveno zkoušejícím na základě posouzení všech známých lokalizací onemocnění pomocí počítačové tomografie (CT) nebo magnetické rezonance zobrazení (MRI) hrudníku/břicha/pánve během 28 dnů před první dávkou cabozantinibu. U pacientů s alergií na intravenózní (IV) kontrast nebo hraniční renální funkcí lze podle klinické indikace použít CT bez intravenózního kontrastu nebo CT 18F-fluorodeoxyglukózou (18F-FDG) pozitronovou emisní tomografií (PET).
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2.
• Zotavení na výchozí hodnotu nebo =< stupeň 1 CTCAE v.4.0 z toxicit souvisejících s jakoukoli předchozí léčbou, pokud nežádoucí účinky (AE) nejsou klinicky nevýznamné a/nebo stabilní při podpůrné léčbě.
• Předpokládaná délka života minimálně 3 měsíce.
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1500/mm^3 bez podpory faktoru stimulujícího kolonie (získáno během 28 dnů před první dávkou cabozantinibu).
• Počet krevních destiček >= 100 000/mm^3 (získáno během 28 dnů před první dávkou cabozantinibu).
• Hemoglobin >= 9 g/dl (získáno během 28 dnů před první dávkou cabozantinibu).
• Bilirubin =< 1,5 x horní hranice normálu (ULN). U subjektů se známou Gilbertovou chorobou je bilirubin = < 3,0 mg/dl (získáno během 28 dnů před první dávkou cabozantinibu).
• Sérový albumin >= 2,8 g/dl (získáno během 28 dnů před první dávkou cabozantinibu).
• Sérový kreatinin =< 1,5 x ULN nebo clearance kreatininu (CrCl) >= 50 ml/min. Pro odhad clearance kreatininu by měla být použita Cockcroftova a Gaultova rovnice (získáno do 28 dnů před první dávkou cabozantinibu).
• Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) = < 3,0 x ULN (získáno během 28 dnů před první dávkou cabozantinibu).
• Lipáza = < 2,0 x horní hranice normálu a bez radiologických nebo klinických známek pankreatitidy (získáno během 28 dnů před první dávkou cabozantinibu).
• Poměr protein/kreatinin v moči (UPCR) = < 1 (získáno během 28 dnů před první dávkou cabozantinibu).
• Sérový fosfor >= 2,5 mg/dl (získáno během 28 dnů před první dávkou cabozantinibu).
• Vápník >= 8 mg/dl (získáno během 28 dnů před první dávkou cabozantinibu).
• Hořčík >= 1,2 mg/dl (získáno během 28 dnů před první dávkou cabozantinibu).
• Draslík >= 3,0 meq/l (získáno během 28 dnů před první dávkou cabozantinibu).
• Je schopen porozumět požadavkům protokolu a dodržovat je a podepsal dokument informovaného souhlasu.
• Sexuálně aktivní pacienti (muži a ženy) musí souhlasit s používáním lékařsky uznávaných bariérových metod antikoncepce (např. mužský nebo ženský kondom) v průběhu studie a po dobu 4 měsíců po poslední dávce studovaného léku (léků), i když se také používají perorální antikoncepce. Všechny sexuálně aktivní subjekty s reprodukčním potenciálem musí souhlasit s použitím jak bariérové ​​metody, tak druhé metody antikoncepce v průběhu studie a po dobu 4 měsíců po poslední dávce studovaného léku (léků).
• Ženy ve fertilním věku musí mít při screeningu negativní těhotenský test. Ženy ve fertilním věku zahrnují ženy, které prodělaly menarché a které nepodstoupily úspěšnou chirurgickou sterilizaci (hysterektomii, bilaterální tubární ligaci nebo bilaterální ooforektomii) nebo nejsou postmenopauzální. Postmenopauza je definována jako amenorea >= 12 po sobě jdoucích měsíců. Poznámka: Ženy, které mají amenoreu 12 nebo více měsíců, jsou stále považovány za ženy ve fertilním věku, pokud je amenorea pravděpodobně způsobena předchozí chemoterapií, antiestrogeny, ovariální supresí nebo jiným reverzibilním důvodem.

Kritéria vyloučení:

• Přijatá cytotoxická chemoterapie, radiační terapie nebo cílená terapie (včetně výzkumné cytotoxické chemoterapie) nebo biologická činidla (např. cytokiny nebo protilátky) do 28 dnů od zařazení do studie.
• U pacientů, kteří dostávali mitotan do 6 měsíců od souhlasu, by měl být mitotan vysazen alespoň 28 dní před zařazením do studie A aby byla hladina mitotanu v séru < 2 mg/l.
• Předchozí léčba cabozantinibem nebo jinými inhibitory cMET.
• Známé mozkové metastázy nebo kraniální epidurální onemocnění, pokud nejsou adekvátně léčeny radioterapií a/nebo chirurgickým zákrokem (včetně radiochirurgie) a stabilní po dobu alespoň 4 týdnů před první dávkou studijní léčby. Vhodní jedinci musí být v době zahájení studijní léčby neurologicky asymptomatičtí a bez léčby kortikosteroidy.
• Subjekt se nezotavil na výchozí hodnotu nebo CTCAE =< stupeň 1 z toxicity v důsledku všech předchozích terapií kromě alopecie a dalších neklinicky významných AE.
• Test protrombinového času (PT) / mezinárodního normalizovaného poměru (INR) nebo parciálního tromboplastinového času (PTT) >= 1,3 x laboratorní ULN během 28 dnů před první dávkou studijní léčby.
• Současná antikoagulace s perorálními antikoagulancii (např. warfarin, přímý trombin a inhibitory faktoru Xa), inhibitory krevních destiček (např. klopidogrel) nebo terapeutickými dávkami nízkomolekulárních heparinů (LMWH). Jsou povoleny nízké dávky aspirinu pro kardioprotekci (podle místních platných směrnic) a nízké dávky LMWH. Antikoagulace terapeutickými dávkami LMWH je povolena u subjektů, které jsou na stabilní dávce LMWH alespoň 6 týdnů před první dávkou studijní léčby a kteří neměli žádné klinicky významné hemoragické komplikace z antikoagulačního režimu nebo tumoru.
• Těžký a nekontrolovaný Cushingův syndrom navzdory lékařské péči (např. systolický krevní tlak > 160 mmHg nebo hyperglykémie s glykémií nalačno nad 300 mg/dl).
• Použití silného inhibitoru CYP3A4 (s výjimkou ketokonazolu).
• Subjekt zažil některou z následujících situací: a. klinicky významné gastrointestinální krvácení během 6 měsíců před první dávkou studijní léčby; b. hemoptýza >= 0,5 čajové lžičky (2,5 ml) červené krve během 3 měsíců před první dávkou studijní léčby; C. jakékoli další příznaky svědčící pro plicní krvácení během 3 měsíců před první dávkou studijní léčby. Nádor napadající jakoukoli větší krevní cévu v době zápisu do studie.
• Důkaz nádoru pronikajícího do gastrointestinálního (GI) traktu (jícen, žaludek, tenké nebo tlusté střevo, konečník nebo řitní otvor) nebo jakýkoli důkaz endotracheálního nebo endobronchiálního nádoru během 28 dnů před první dávkou cabozantinibu nebo subjekt s rentgenovým průkazem kavitující plicní léze (léze); nebo subjekty s nádorem napadajícím nebo obklopujícím jakoukoli hlavní krevní cévu.
• Nekontrolované, významné souběžné nebo nedávné onemocnění, včetně, ale bez omezení, následujících stavů: a. Kardiovaskulární poruchy včetně i. městnavé srdeční selhání (CHF): New York Heart Association (NYHA) třída III (střední) nebo třída IV (závažné) v době screeningu ii. souběžná nekontrolovaná hypertenze definovaná jako trvalý krevní tlak (TK) > 150 mm Hg systolický nebo > 90 mm Hg diastolický navzdory optimální antihypertenzní léčbě během 7 dnů od první dávky studijní léčby iii. jakákoliv anamnéza vrozeného syndromu dlouhého QT intervalu nebo iv. kterýkoli z následujících v průběhu 6 měsíců před první dávkou studijní léčby: nestabilní angina pectoris, klinicky významné srdeční arytmie, cévní mozková příhoda (včetně tranzitorní ischemické ataky [TIA] nebo jiné ischemické příhody) do 90 dnů od první dávky studijní léčby , infarkt myokardu, klinicky významná tromboembolická příhoda do 42 dnů od randomizace vyžadující terapeutickou antikoagulaci.
• (Poznámka: subjekty s žilním filtrem (např. vena cava filter) nejsou způsobilí pro tuto studii) b. gastrointestinální poruchy, zejména ty spojené s vysokým rizikem perforace nebo tvorby píštěle, včetně: i. cokoli z následujícího během 28 dnů před první dávkou studijní léčby: nitrobřišní nádor/metastázy napadající GI sliznici, aktivní peptický vřed; pacienti musí být zcela uzdraveni, zánětlivé onemocnění střev (včetně ulcerózní kolitidy a Crohnovy choroby), akutní pankreatitida, obstrukce pankreatického vývodu nebo společného žlučovodu, akutní divertikulitida, akutní cholecystitida, symptomatická cholangitida nebo nedávná apendicitida do 1 měsíce od první dávky cabozantinibu; pacienti se musí z těchto stavů zcela zotavit, klinicky významný malabsorpční syndrom, c. endokrinní poruchy, nekontrolovaný Cushingův syndrom navzdory adekvátní lékařské terapii.
• Cokoli z následujícího během 6 měsíců před první dávkou studijní léčby: abdominální píštěl, gastrointestinální perforace, obstrukce střeva nebo obstrukce vývodu žaludku, nitrobřišní absces. Poznámka: Úplné vymizení nitrobřišního abscesu musí být potvrzeno před zahájením léčby cabozantinibem, i když se absces objevil více než 6 měsíců před první dávkou studijní léčby. Další poruchy spojené s vysokým rizikem tvorby píštěle včetně umístění perkutánní endoskopické gastrostomie (PEG) během 90 dnů před první dávkou studijní terapie.
• Jiné klinicky významné poruchy, jako jsou: i. aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu antibiotiky během 14 dnů před první dávkou studijní léčby ii. závažná nehojící se rána/vřed/zlomenina kosti během 28 dnů před první dávkou studijní léčby iii. historie transplantace orgánů iv. současná nekompenzovaná hypotyreóza nebo dysfunkce štítné žlázy (hormon stimulující štítnou žlázu [TSH] nad 10) během 28 dnů před první dávkou hodnocené léčby vs. velký chirurgický zákrok během 12 týdnů před první dávkou studijní léčby. Úplné zhojení ran po velkém chirurgickém zákroku muselo nastat 1 měsíc před první dávkou studijní léčby. Menší chirurgický zákrok během 28 dnů před první dávkou studijní léčby s úplným zhojením ran alespoň 10 dní před první dávkou studijní léčby. Subjekty s klinicky relevantními přetrvávajícími komplikacemi z předchozí operace nejsou vhodné.
• Tablety nelze spolknout.
• Opravený interval QT vypočítaný pomocí Fridericia vzorce (QTcF) > 500 milisekund během 28 dnů před první dávkou studijní léčby.
• Těhotné nebo kojící.
• Dříve zjištěná alergie nebo přecitlivělost na složky lékové formulace studie.
• Neschopnost nebo ochotu dodržovat protokol studie nebo plně spolupracovat se zkoušejícím nebo zmocněnou osobou.
• Důkaz do 2 let od zahájení studie o léčbě jiné malignity, která vyžadovala systémovou léčbu s výjimkou duktálního karcinomu prsu in situ, vyléčené nemelanomové rakoviny kůže nebo vyléčeného in situ karcinomu děložního hrdla.
• Jakýkoli jiný závažný akutní nebo chronický zdravotní nebo psychiatrický stav nebo laboratorní abnormalita, která by podle úsudku zkoušejícího učinila pacienta nevhodným pro vstup do této studie.