Кабозантиниб в лечении пациентов с местнораспространенной или метастатической нерезектабельной адренокортикальной карциномой

Критерии включения:

• Гистологическое подтверждение адренокортикальной карциномы (АКК) на основании: i). Оценка по шкале Weiss >= 3 у пациентов, перенесших ранее хирургическую резекцию ИЛИ ii). результаты биопсии, совместимые с ОКХ, в контексте клинической картины, наводящей на мысль о ОКХ (образование надпочечника > 4 см, вторгающееся в окружающие органы или связанное с отдаленными метастазами).
• Местно-распространенное или метастатическое заболевание, не поддающееся хирургическому лечению с лечебной целью, с измеримым заболеванием в соответствии с Критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) 1.1, как определено исследователем на основе оценки всех известных очагов заболевания с помощью компьютерной томографии (КТ) или магнитно-резонансной томографии. визуализация (МРТ) грудной клетки/брюшной полости/таза в течение 28 дней до приема первой дозы кабозантиниба. У пациентов с аллергией на внутривенное (ВВ) контрастное вещество или пограничной функцией почек по клиническим показаниям можно использовать КТ без внутривенного контрастирования или позитронно-эмиссионную томографию (ПЭТ) с 18F-фтордезоксиглюкозой (18F-ФДГ).
• Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) 0-2.
• Восстановление до исходного уровня или =< степени 1 CTCAE v.4.0 после токсичности, связанной с любым предшествующим лечением, за исключением случаев, когда нежелательные явления (НЯ) являются клинически незначимыми и/или стабильными при поддерживающей терапии.
• Продолжительность жизни не менее 3 месяцев.
• Абсолютное число нейтрофилов (АНК) >= 1500/мм^3 без поддержки колониестимулирующим фактором (получено в течение 28 дней до первой дозы кабозантиниба).
• Тромбоциты >= 100 000/мм^3 (получены в течение 28 дней до первой дозы кабозантиниба).
• Гемоглобин >= 9 г/дл (получено в течение 28 дней до первой дозы кабозантиниба).
• Билирубин = < 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН). Для субъектов с известной болезнью Жильбера билирубин = < 3,0 мг/дл (получено в течение 28 дней до первой дозы кабозантиниба).
• Сывороточный альбумин >= 2,8 г/дл (получено в течение 28 дней до первой дозы кабозантиниба).
• Креатинин сыворотки = < 1,5 x ULN или клиренс креатинина (CrCl) > = 50 мл/мин. Для оценки клиренса креатинина следует использовать уравнение Кокрофта и Голта (полученное в течение 28 дней до приема первой дозы кабозантиниба).
• Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) = < 3,0 x ВГН (получено в течение 28 дней до приема первой дозы кабозантиниба).
• Липаза = < 2,0 x верхняя граница нормы и отсутствие рентгенологических или клинических признаков панкреатита (получено в течение 28 дней до первой дозы кабозантиниба).
• Соотношение белок/креатинин в моче (UPCR) = < 1 (получено в течение 28 дней до приема первой дозы кабозантиниба).
• Уровень фосфора в сыворотке >= 2,5 мг/дл (получено в течение 28 дней до введения первой дозы кабозантиниба).
• Кальций >= 8 мг/дл (получено в течение 28 дней до первой дозы кабозантиниба).
• Магний >= 1,2 мг/дл (получено в течение 28 дней до первой дозы кабозантиниба).
• Калий >= 3,0 мэкв/л (получено в течение 28 дней до первой дозы кабозантиниба).
• Способен понимать и соблюдать требования протокола и подписал документ об информированном согласии.
• Сексуально активные пациенты (мужчины и женщины) должны дать согласие на использование разрешенных с медицинской точки зрения барьерных методов контрацепции (например, мужской или женский презерватив) в ходе исследования и в течение 4 месяцев после последней дозы исследуемого препарата (препаратов), даже если также использовались оральные контрацептивы. Все сексуально активные субъекты с репродуктивным потенциалом должны дать согласие на использование как барьерного метода, так и второго метода контроля над рождаемостью в ходе исследования и в течение 4 месяцев после последней дозы исследуемого препарата (препаратов).
• Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный тест на беременность при скрининге. К женщинам детородного возраста относятся женщины, у которых наступило менархе, которым не была проведена успешная хирургическая стерилизация (гистерэктомия, двусторонняя перевязка маточных труб или двусторонняя овариэктомия) или которые не находятся в постменопаузе. Постменопауза определяется как аменорея >= 12 месяцев подряд. Примечание: женщины с аменореей в течение 12 и более месяцев по-прежнему считаются способными к деторождению, если аменорея, возможно, вызвана предшествующей химиотерапией, приемом антиэстрогенов, подавлением функции яичников или любой другой обратимой причиной.

Критерий исключения:

• Получал цитотоксическую химиотерапию, лучевую терапию или таргетную терапию (включая экспериментальную цитотоксическую химиотерапию) или биологические агенты (например, цитокины или антитела) в течение 28 дней после включения в исследование.
• Для пациентов, которые получали митотан в течение 6 месяцев после согласия, прием митотана должен был быть прекращен по крайней мере за 28 дней до включения в исследование, И чтобы уровень митотана в сыворотке крови был <2 мг/л.
• Предварительное лечение кабозантинибом или другими ингибиторами cMET.
• Известные метастазы в головной мозг или краниоэпидуральное заболевание, если не проводится адекватное лечение лучевой терапией и/или хирургическим вмешательством (включая радиохирургию) и стабилизация в течение как минимум 4 недель до первой дозы исследуемого препарата. Подходящие субъекты должны быть неврологически бессимптомными и не получать лечения кортикостероидами на момент начала исследуемого лечения.
• Субъект не восстановился до исходного уровня или CTCAE =< степени 1 от токсичности из-за всех предшествующих терапий, кроме алопеции и других неклинически значимых НЯ.
• Протромбиновое время (ПВ)/международное нормализованное отношение (МНО) или частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) >= 1,3 x лабораторная ВГН в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата.
• Сопутствующая антикоагулянтная терапия пероральными антикоагулянтами (например, варфарином, прямыми ингибиторами тромбина и фактора Ха), ингибиторами тромбоцитов (например, клопидогрелем) или терапевтическими дозами низкомолекулярных гепаринов (НМГ). Разрешены низкие дозы аспирина для кардиозащиты (в соответствии с применимыми местными рекомендациями) и низкие дозы НМГ. Антикоагулянтная терапия терапевтическими дозами НМГ разрешена пациентам, получающим стабильную дозу НМГ в течение как минимум 6 недель до первой дозы исследуемого препарата и не имевшим клинически значимых геморрагических осложнений, связанных с режимом антикоагулянтной терапии или опухолью.
• Тяжелый и неконтролируемый синдром Кушинга, несмотря на медикаментозное лечение (например, систолическое артериальное давление > 160 мм рт. ст. или гипергликемия с уровнем глюкозы натощак выше 300 мг/дл).
• Применение сильного ингибитора CYP3A4 (за исключением кетоконазола).
• Субъект испытал любое из следующего: a. клинически значимое желудочно-кишечное кровотечение в течение 6 месяцев до первой дозы исследуемого препарата; б. кровохарканье >= 0,5 чайной ложки (2,5 мл) красной крови в течение 3 месяцев до первой дозы исследуемого препарата; в. любые другие признаки, указывающие на легочное кровотечение в течение 3 месяцев до первой дозы исследуемого препарата. Опухоль, прорастающая в любой крупный кровеносный сосуд на момент включения в исследование.
• Признаки опухоли, прорастающей в желудочно-кишечный тракт (пищевод, желудок, тонкую или толстую кишку, прямую кишку или задний проход), или любые признаки эндотрахеальной или эндобронхиальной опухоли в течение 28 дней до приема первой дозы кабозантиниба, или субъект с рентгенологическими признаками кавитационное легочное поражение(я); или субъекты с опухолью, прорастающей или покрывающей какие-либо крупные кровеносные сосуды.
• Неконтролируемое серьезное параллельное или недавнее заболевание, включая, но не ограничиваясь, следующие состояния: a. Сердечно-сосудистые расстройства, в том числе I. застойная сердечная недостаточность (ЗСН): Нью-Йоркская ассоциация кардиологов (NYHA) класс III (умеренная) или класс IV (тяжелая) на момент скрининга ii. сопутствующая неконтролируемая гипертензия, определяемая как устойчивое артериальное давление (АД) > 150 мм рт. ст. систолическое или > 90 мм рт. ст. диастолическое, несмотря на оптимальное антигипертензивное лечение в течение 7 дней после приема первой дозы исследуемого препарата iii. любая история врожденного синдрома удлиненного интервала QT или iv. любой из следующих симптомов в течение 6 месяцев до приема первой дозы исследуемого препарата: нестабильная стенокардия, клинически значимые сердечные аритмии, инсульт (включая транзиторную ишемическую атаку [ТИА] или другое ишемическое событие) в течение 90 дней после приема первой дозы исследуемого препарата , инфаркт миокарда, клинически значимое тромбоэмболическое событие в течение 42 дней после рандомизации, требующее терапевтической антикоагулянтной терапии.
• (Примечание: субъекты с венозным фильтром (т.е. кава-фильтр) не подходят для данного исследования) b. желудочно-кишечные расстройства, особенно связанные с высоким риском перфорации или образования свищей, в том числе: i. любое из следующего в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата: внутрибрюшная опухоль/метастазы, проникающие в слизистую оболочку ЖКТ, активная пептическая язва; пациенты должны полностью выздороветь, воспалительное заболевание кишечника (включая язвенный колит и болезнь Крона), острый панкреатит, обструкция протока поджелудочной железы или общего желчного протока, острый дивертикулит, острый холецистит, симптоматический холангит или недавно перенесенный аппендицит в течение 1 месяца после приема первой дозы кабозантиниба; пациенты должны быть полностью излечены от этих состояний, клинически значимого синдрома мальабсорбции, c. эндокринные нарушения, неконтролируемый синдром Кушинга, несмотря на адекватную медикаментозную терапию.
• Любое из следующего в течение 6 месяцев до первой дозы исследуемого препарата: абдоминальный свищ, перфорация желудочно-кишечного тракта, обструкция кишечника или выхода из желудка, внутрибрюшной абсцесс. Примечание: полное разрешение внутрибрюшного абсцесса должно быть подтверждено до начала лечения кабозантинибом, даже если абсцесс возник более чем за 6 месяцев до приема первой дозы исследуемого препарата. Другие расстройства, связанные с высоким риском образования свищей, в том числе установка чрескожной эндоскопической гастростомы (ЧЭГ) в течение 90 дней до первой дозы исследуемой терапии.
• Другие клинически значимые расстройства, такие как: i. активная инфекция, требующая системного лечения антибиотиками в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата ii. серьезная незаживающая рана/язва/перелом кости в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата iii. история трансплантации органов iv. одновременный некомпенсированный гипотиреоз или дисфункция щитовидной железы (тиреотропный гормон [ТТГ] выше 10) в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата v. серьезное хирургическое вмешательство в течение 12 недель до первой дозы исследуемого препарата. Полное заживление раны после серьезной хирургической операции должно произойти за 1 месяц до приема первой дозы исследуемого препарата. Малая хирургия в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата с полным заживлением ран не менее чем за 10 дней до первой дозы исследуемого препарата. Субъекты с клинически значимыми текущими осложнениями от предшествующей операции не подходят.
• Не может глотать таблетки.
• Скорректированный интервал QT, рассчитанный по формуле Фридериции (QTcF), > 500 миллисекунд в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата.
• Беременные или кормящие грудью.
• Ранее выявленная аллергия или гиперчувствительность к компонентам исследуемого лекарственного препарата.
• Неспособность или нежелание соблюдать протокол исследования или в полной мере сотрудничать с исследователем или уполномоченным лицом.
• Доказательства в течение 2 лет после начала исследования лечения другого злокачественного новообразования, требующего системного лечения, за исключением карциномы протоков молочной железы in situ, излеченного немеланомного рака кожи или излеченной карциномы шейки матки in situ.
• Любое другое тяжелое острое или хроническое медицинское или психиатрическое заболевание или отклонение лабораторных показателей, которое, по мнению исследователя, сделало бы пациента непригодным для включения в данное исследование.