Cabozantinib en el tratamiento de pacientes con carcinoma adrenocortical irresecable metastásico o localmente avanzado

Criterios de inclusión:

• Confirmación histológica de carcinoma adrenocortical (ACC) basada en: i). Puntuación de Weiss de >= 3 en pacientes que se sometieron a una resección quirúrgica anterior O ii). resultados de biopsia compatibles con ACC en el contexto de un cuadro clínico altamente sugestivo de ACC (masa suprarrenal > 4 cm que invade órganos circundantes o asociada con metástasis a distancia).
• Enfermedad localmente avanzada o metastásica no susceptible de cirugía con intención curativa con enfermedad medible según los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) 1.1 según lo determine el investigador en función de una evaluación de todos los sitios conocidos de la enfermedad mediante tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética imágenes (IRM) de tórax/abdomen/pelvis dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de cabozantinib. En pacientes con alergia al contraste intravenoso (IV) o función renal limítrofe, la TC sin contraste intravenoso o la TC con tomografía por emisión de positrones (PET) con 18F-fluorodesoxiglucosa (18F-FDG) pueden utilizarse según esté clínicamente indicado.
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0-2.
• Recuperación a la línea de base o =< grado 1 CTCAE v.4.0 de toxicidades relacionadas con cualquier tratamiento previo, a menos que los eventos adversos (EA) no sean clínicamente significativos y/o sean estables con la terapia de apoyo.
• Esperanza de vida de al menos 3 meses.
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1500/mm^3 sin soporte de factor estimulante de colonias (obtenido dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de cabozantinib).
• Plaquetas >= 100,000/mm^3 (obtenidas dentro de los 28 días previos a la primera dosis de cabozantinib).
• Hemoglobina >= 9 g/dL (obtenida dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de cabozantinib).
• Bilirrubina =< 1,5 x el límite superior de lo normal (LSN). Para sujetos con enfermedad de Gilbert conocida, bilirrubina = < 3,0 mg/dL (obtenida dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de cabozantinib).
• Albúmina sérica >= 2,8 g/dl (obtenida en los 28 días anteriores a la primera dosis de cabozantinib).
• Creatinina sérica =< 1,5 x LSN o aclaramiento de creatinina (CrCl) >= 50 ml/min. Para la estimación del aclaramiento de creatinina, se debe utilizar la ecuación de Cockcroft y Gault (obtenida dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de cabozantinib).
• Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) = < 3,0 x LSN (obtenidas en los 28 días anteriores a la primera dosis de cabozantinib).
• Lipasa = < 2,0 x el límite superior de lo normal y sin evidencia radiológica o clínica de pancreatitis (obtenida dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de cabozantinib).
• Proporción de proteína en orina/creatinina (UPCR) = < 1 (obtenida dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de cabozantinib).
• Fósforo sérico >= 2,5 mg/dl (obtenido dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de cabozantinib).
• Calcio >= 8 mg/dL (obtenido dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de cabozantinib).
• Magnesio >= 1,2 mg/dL (obtenido dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de cabozantinib).
• Potasio >= 3,0 meq/L (obtenido dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de cabozantinib).
• Capaz de comprender y cumplir con los requisitos del protocolo y ha firmado el documento de consentimiento informado.
• Los pacientes sexualmente activos (hombres y mujeres) deben aceptar usar métodos anticonceptivos de barrera médicamente aceptados (p. preservativo masculino o femenino) durante el curso del estudio y durante 4 meses después de la última dosis del fármaco del estudio, incluso si también se utilizan anticonceptivos orales. Todos los sujetos sexualmente activos con potencial reproductivo deben aceptar usar un método de barrera y un segundo método anticonceptivo durante el curso del estudio y durante 4 meses después de la última dosis de los medicamentos del estudio.
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa en la selección. Las mujeres en edad fértil incluyen mujeres que han experimentado la menarquia y que no se han sometido a una esterilización quirúrgica satisfactoria (histerectomía, ligadura de trompas bilateral u ovariectomía bilateral) o que no son posmenopáusicas. La posmenopausia se define como amenorrea >= 12 meses consecutivos. Nota: las mujeres que han tenido amenorrea durante 12 meses o más aún se consideran en edad fértil si la amenorrea posiblemente se deba a quimioterapia previa, antiestrógenos, supresión ovárica o cualquier otra razón reversible.

Criterio de exclusión:

• Recibió quimioterapia citotóxica, radioterapia o terapia dirigida (incluida la quimioterapia citotóxica en investigación) o agentes biológicos (p. ej., citoquinas o anticuerpos) dentro de los 28 días posteriores a la inscripción en el estudio.
• Para los pacientes que recibieron mitotano dentro de los 6 meses posteriores al consentimiento, se debe haber suspendido el mitotano al menos 28 días antes de la inscripción en el estudio Y tener un nivel sérico de mitotano de < 2 mg/L.
• Tratamiento previo con cabozantinib u otros inhibidores de cMET.
• Metástasis cerebrales conocidas o enfermedad epidural craneal a menos que se trate adecuadamente con radioterapia y/o cirugía (incluida la radiocirugía) y permanezca estable durante al menos 4 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio. Los sujetos elegibles deben estar neurológicamente asintomáticos y sin tratamiento con corticosteroides en el momento del inicio del tratamiento del estudio.
• El sujeto no se ha recuperado al valor inicial o CTCAE = < grado 1 de la toxicidad debida a todas las terapias anteriores, excepto la alopecia y otros eventos adversos clínicamente no significativos.
• Prueba de tiempo de protrombina (PT)/índice internacional normalizado (INR) o tiempo de tromboplastina parcial (PTT) >= 1,3 x el ULN de laboratorio dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Anticoagulación concomitante con anticoagulantes orales (p. ej., warfarina, trombina directa e inhibidores del factor Xa), inhibidores plaquetarios (p. ej., clopidogrel) o dosis terapéuticas de heparinas de bajo peso molecular (HBPM). Se permiten dosis bajas de aspirina para cardioprotección (según las pautas locales aplicables) y HBPM de dosis baja. Se permite la anticoagulación con dosis terapéuticas de HBPM en sujetos que reciben una dosis estable de HBPM durante al menos 6 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio y que no han tenido complicaciones hemorrágicas clínicamente significativas por el régimen de anticoagulación o el tumor.
• Síndrome de Cushing grave y no controlado a pesar del tratamiento médico (p. ej., presión arterial sistólica > 160 mmHg o hiperglucemia con glucosa en ayunas superior a 300 mg/dl).
• El uso de un inhibidor fuerte de CYP3A4 (con la excepción de ketoconazol).
• El sujeto ha experimentado cualquiera de los siguientes: a. sangrado gastrointestinal clínicamente significativo dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio; b. hemoptisis >= 0,5 cucharadita (2,5 ml) de sangre roja dentro de los 3 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio; C. cualquier otro signo indicativo de hemorragia pulmonar en los 3 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio. Tumor que invade cualquier vaso sanguíneo importante en el momento de la inscripción en el estudio.
• Evidencia de tumor que invade el tracto gastrointestinal (GI) (esófago, estómago, intestino delgado o grueso, recto o ano), o cualquier evidencia de tumor endotraqueal o endobronquial dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de cabozantinib, o el sujeto con evidencia radiográfica de lesión(es) pulmonar(es) cavitada(s); o sujetos con tumor que invade o encierra cualquiera de los vasos sanguíneos principales.
• Enfermedad concurrente o reciente no controlada, significativa, que incluye, entre otras, las siguientes condiciones: a. Trastornos cardiovasculares incluyendo i. insuficiencia cardíaca congestiva (ICC): clase III (moderada) o clase IV (grave) de la New York Heart Association (NYHA) en el momento de la selección ii. hipertensión no controlada concurrente definida como presión arterial (PA) sostenida > 150 mm Hg sistólica, o > 90 mm Hg diastólica a pesar del tratamiento antihipertensivo óptimo dentro de los 7 días posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio iii. cualquier historial de síndrome de QT largo congénito o iv. cualquiera de los siguientes dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio: angina de pecho inestable, arritmias cardíacas clínicamente significativas, accidente cerebrovascular (incluido el ataque isquémico transitorio [AIT] u otro evento isquémico) dentro de los 90 días posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio , infarto de miocardio, evento tromboembólico clínicamente significativo dentro de los 42 días de la aleatorización que requiere anticoagulación terapéutica.
• (Nota: sujetos con un filtro venoso (p. ej., filtro de vena cava) no son elegibles para este estudio) b. Trastornos gastrointestinales, en particular aquellos asociados con un alto riesgo de perforación o formación de fístulas, incluidos: i. cualquiera de los siguientes dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio: tumor intraabdominal/metástasis que invaden la mucosa GI, enfermedad de úlcera péptica activa; los pacientes deben estar completamente recuperados, enfermedad inflamatoria intestinal (incluidas la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn), pancreatitis aguda, obstrucción del conducto pancreático o del colédoco, diverticulitis aguda, colecistitis aguda, colangitis sintomática o apendicitis reciente en el plazo de 1 mes desde la primera dosis de cabozantinib; los pacientes deben estar completamente recuperados de estas condiciones, síndrome de malabsorción clínicamente significativo, c. trastornos endocrinos, síndrome de Cushing no controlado a pesar del tratamiento médico adecuado.
• Cualquiera de los siguientes dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio: fístula abdominal, perforación gastrointestinal, obstrucción intestinal u obstrucción de la salida gástrica, absceso intraabdominal. Nota: la resolución completa de un absceso intraabdominal debe confirmarse antes de iniciar el tratamiento con cabozantinib incluso si el absceso se produjo más de 6 meses antes de la primera dosis del tratamiento del estudio. Otros trastornos asociados con un alto riesgo de formación de fístulas, incluida la colocación de un tubo de gastrostomía endoscópica percutánea (PEG) dentro de los 90 días anteriores a la primera dosis de la terapia del estudio.
• Otros trastornos clínicamente significativos como: i. infección activa que requiera tratamiento antibiótico sistémico dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio ii. herida/úlcera/fractura ósea grave que no cicatriza en los 28 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio iii. antecedentes de trasplante de órganos iv. hipotiroidismo no compensado concurrente o disfunción tiroidea (hormona estimulante de la tiroides [TSH] por encima de 10) dentro de los 28 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio versus cirugía mayor dentro de las 12 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio. La cicatrización completa de la herida de una cirugía mayor debe haber ocurrido 1 mes antes de la primera dosis del tratamiento del estudio. Cirugía menor dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio con cicatrización completa de la herida al menos 10 días antes de la primera dosis del tratamiento del estudio. Los sujetos con complicaciones en curso clínicamente relevantes de una cirugía previa no son elegibles.
• Incapaz de tragar tabletas.
• Un intervalo QT corregido calculado mediante la fórmula de Fridericia (QTcF) > 500 milisegundos dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Embarazada o amamantando.
• Una alergia o hipersensibilidad previamente identificada a los componentes de la formulación del tratamiento del estudio.
• No puede o no quiere cumplir con el protocolo del estudio o cooperar plenamente con el investigador o la persona designada.
• Evidencia dentro de los 2 años del inicio del tratamiento del estudio de otra neoplasia maligna que requirió tratamiento sistémico, excepto carcinoma ductal de mama in situ, cáncer de piel no melanoma curado o carcinoma de cuello uterino in situ curado.
• Cualquier otra afección médica o psiquiátrica aguda o crónica grave o anormalidad de laboratorio que, a juicio del investigador, habría hecho que el paciente no fuera apto para participar en este estudio.